Маркеры аутоиммунного воспаления в прикладной сердечно-сосудистой хирургии

профессор, доктор медицинских наук Андриевских И. А.,
кандидат медицинских наук Лукин О. П., Нуждин М. Д.,
кандидат медицинских наук Додонов Н. П.
ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, кафедра госпитальной хирургии,
ГМЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница»

Резюме. Отрицательное влияние аутоиммунного воспалительного компонента на течение сосудистого патоморфоза в настоящее время мало изучено. До настоящего времени не разработан алгоритм с использованием маркеров аутоиммунного клинически значимого воспаления сосудистой стенки в сердечно-сосудистой хирургии. Проведено углубленное обследование 94 больных с ишемической болезнью сердца, направленных на хирургическую реваскуляризацию миокарда. Из всех пациентов было сформировано 2 равные группы (основная и контрольная). Критерием включения в основную группу был уровень С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови выше 6 мг/л, как маркера сосудистого аутоиммунного воспаления. Контрольная группа включала пациентов без признаков воспаления сосудистого русла, с уровнем СРБ<6 мг/л. Сравнение полученных групп производилось по 28 клинико-лабораторным и инструментальным критериям. Во время исследования у пациентов из основной группы были выявлены статистически значимые (p<0,05) клинические маркеры внутрисосудистого воспаления, что потребовало проведение предоперационной иммуннокоррегирующей терапии у 26 (55%) пациентов основной группы. Проведенная иммунокоррекция позволила снизить процент послеоперационных тромботических осложнений на 33%, а смертность – на 23,8% (p<0,05). Полученные результаты свидетельствуют об эффективности использованных нами маркеров внутрисосудистого воспаления в клинической практике, а проведение иммуннокоррекции позволило избежать послеоперационных тромботических осложнений. Ключевые слова: аутоиммунное воспаление, коронарная реваскуляризация, иммунокоррекция.

The markers of autoimmune inflammation in applied cardiovascular surgery.

Abstract. The negative influence of the autoimmune inflammation on vascular pathomorphology hasn’t studied enough. There isn’t algorithm using markers of significant autoimmune inflammation of vascular wall in cardiovascular surgery. The study comprises 94 consecutive patients who were operated on for coronary revascularization. We divided the study into 2 groups (basic and control). Including criteria for basic group was hs-CRP (C-reactive protein) level in serum higher than 6 mg/l, as marker of vascular autoimmune inflammation. Control group included patients without vascular inflammation and with hs-CRP level in serum below 6 mg/l. Groups were compared on 28 clinical, laboratory and instrumental criteria. We found significant (p<0,005) clinical markers of intravascular inflammation in 26 (55%) patients from basic group, this fact made us to appoint immunotherapy in this patient before coronary revascularization. The use of immunotherapy in patient with intravascular inflammation before operation reduced the number of postoperative tromboembolic complications on 33% and mortality – on 23,8% (p<0,005). We suggest that our markers of autoimmune vascular inflammation are effective in clinical practice. Preoperative immunotherapy can prevent postoperative tromboembolic complications in patients undergoing coronary revascularization.

Key words: autoimmune inflammation, coronary revascularization, immunotherapy.

Введение. Отрицательное влияние аутоиммунного воспалительного компонента на течение сосудистого патоморфоза в настоящее время изучается [1, 2]. Фундаментальные доказательства по этому поводу постепенно внедряются в клиническую практику. Наиболее распространенным и легко определяемым маркером воспалительного компонента сосудистого русла является С-реактивный белок (СРБ), клиническое значение которого в сердечно-сосудистой хирургии в настоящее время доказано [3-7]. Однако до сих пор не разработан алгоритм с использование маркеров аутоиммунного клинически значимого воспаления сосудистой стенки в сердечно-сосудистой хирургии. Это обстоятельство и послужило целью для проведения нашего исследования.

Материалы и методы исследования. С 2004 по 2008 год в клинике хирургических болезней, реаниматологии и интенсивной терапии Челябинской государственной медицинской академии проведено углубленной обследование 94 больных с ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардии напряжения, с гемодинамически значимыми поражениями коронарного русла, направленных на хирургическую реваскуляризацию миокарда. Из них 11 (11,7%) пациентов женского пола, 83 (88,3%)-мужского пола. Средний возраст всех пациентов составил 55±4 лет. Всем пациентам проводилось комплексное предоперационное лабораторное и инструментальное обследование, включавшее общий анализ крови, общий анализ мочи, определение времени свертывания, СОЭ, лейкоцитарная формула, уровень общего холестерина и отдельных фракций, общий белок и его фракции, электролиты, АЛТ, АСТ, ФПП, уровень глюкозы крови, общий билирубин и его фракции, уровень СРБ, гемостазиограмма, определение маркеров вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции, ЭКГ, трехмерное ЭХО-КГ, R-графия органов грудной клетки, спирография, коронарангиография. По показаниям отдельным пациентам проводились дополнительное определение антител к кардиолипинам (Ig A,M,G), LE-клетки, волчаночный антикоагулянт. Консервативная предоперационная терапия проводилась по общепринятым стандартам и схемам лечения ИБС.

Из всех пациентов было сформировано 2 равные группы (основная и контрольная) по 47 человек. Критерием включения в основную группу был уровень СРБ в плазме крови выше 6 мг/л, как маркера сосудистого аутоиммунного воспаления. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту и основной клинической патологии - ишемической болезни сердца (p<0,05). Пациенты с сахарным диабетом в исследование не включались. Основная группа была в свою очередь разделена на 2 подгруппы (первая и группа сравнения). Первая подгруппа 26(55%) включала пациентов, у которых исследовался иммунологический статус (иммунограмма), и которым в предоперационном периоде была проведена иммунокоррекция. Данные процедуры были проведены по договоренности с клиническим отделом НИИ иммунологии (руководитель - к.м.н. Додонов Н.П.). Отбор больных был сплошным (всем пациентам основной группы при появлении данной возвожности проводилась иммунодиагностика и иммунокоррекция). Группа сравнения 21(45%) включала пациентов, которым не проводилась иммунодиагностика и иммунокоррекция (до внедрения в нашу практику предоперационной иммунокоррекции). Обе подгруппы основной группы были статистически однородны. Контрольную группу составили пациенты, без клинических признаков сосудистого воспаления и уровнем СРБ<6 мг/л, определяемого стандартными методами. Сравнение основной и контрольной групп производилось по 28 клинико-лабораторным и инструментальным критериям. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft-Russia, 1999;) версии 6.0.437.0 с использованием критерия Уилкоксона с уровнем статистической значимости p<0,05 [8, 9].

Результаты исследования. В ходе изучения клинико-анамнестических данных в основной группе были получены клинически и статистически значимые данные, свидетельствующие о мультифокальности и распространенности окклюзионно-стенотического процесса в сосудистом русле, в 53% случаев у пациентов основной группы имелась склонность к рецидивирующему течению и более частым развитием тромботических осложнений (p< 0,001). Особенности поражения сосудистого русла и тромботических процессов представлены в таблице №1.

Полученные данные позволили ориентировать лечебно-диагностический алгоритм у больных с ишемической болезнью сердца на своевременное и адекватное выявление больных с клиническими проявлениями поражения других сосудистых бассейнов, выявление субклинических форм заболевания и ранних признаков развития тромботических процессов.

Оценивая состояние коронарного русла, по результатам коронарангиографии, был выявлен полиморфизм поражения сосудов сердца в основной группе, что свидетельствует о значительной изменчивости течения сосудистого патоморфоза на фоне системного аутоиммунного воспаления. В частности установлено преобладание диффузного характера поражения коронарных артерий в основной группе - в 55% случаев (p=0,0054). У 34% больных имелся локальный характер поражения сосудов, в 10,6%-отсутствовали признаки поражения сосудов на фоне имеющейся постинфарктной аневризмы левого желудочка и признаков дискинезии по данным трехмерной ЭХО-КГ, в 12,7% имелись признаки гипоплазии одной из основных коронарных артерий. В контрольной группе пациенты имели локальный характер поражения артерий сердца в 93,6% случаев, диффузный в 6,4% случаев.

В зависимости от патологических особенностей течения сосудистого процесса пациентам выполнялись однократные и многократные вмешательства по реваскуляризации миокарда и других сосудистых бассейнов. Данные об этом представлены в таблице №2, 3.

Из таблиц видно, что пациенты с воспалительным компонентом сосудистого русла подвергались многократным оперативным вмешательствам по реваскуляризации различных сосудистых бассейнов, что связано, на наш взгляд, со склонностью к распространенности и прогрессированию стенотических процессов в сосудистом русле на фоне аутоиммунного воспаления.

При анализе спектра лабораторных показателей получены достоверно более высокие показатели СОЭ, лейкоцитов, фибриногена у пациентов основной группы (p<0,001).

По результатам клинической и инструментальной диагностики среди пациентов основной группы в нозологической форме были выделены системные васкулиты у 10 пациентов: неспецифический аортоартериит – 7 человек, облитерирующий эндартериит – 2 человека, системная красная волчанка, дерматомиозит – 1 человек (p<0,001).

Анамнестические и клинические признаки хронического персистирующего инфекционного процесса, а также анамнестические указания на связь между началом инфекционного заболевания или его обострением и прогрессированием атеротромботического процесса были выявлены у 11 пациентов основной группы: хронический вирусный гепатит В, С, кандидоз верхних дыхательных путей, другие респираторные инфекции, вторичный сифилис, хронические инфекции мочеполовой системы (p<0,001).

Определив наиболее значимые маркеры воспаления сосудистого русла, а именно рецидивирующий характер окклюзионно-стенотических процессов в коронарном русле, мультифокальный и распространенный характер поражения сосудистого русла, диффузный характер поражения сосудов сердца, высокий уровень фибриногена, СРБ, СОЭ, лейкоцитов, верифицированный васкулит, хронические персистирующие инфекционные заболевания, 26(55%) пациентам первой подгруппы, включенных в основную группу было проведено исследование иммунологического статуса (иммунограмма) с оценкой состояния Т-звена, В-звена иммунитета, фагоцитарная активность нейтрофилов, НСТ-тест, уровень Ig A,M,G, ЦИК, активность комплемента (СН50), компоненты комплемента, HLA-типирование. У всех обследованных пациентов (100%) были выявлены признаки иммунной недостаточности (снижение CD3, CD4, HLA-DR+, повышение CD34), признаки воспалительного процесса (увеличение CD95, показателей НСТ – теста, показателей комплемента С1-С5). Данные изменения потребовали индивидуальной корректировки иммунологического статуса в предоперационном периоде с использованием иммунокорректоров (препараты из группы иммуностимуляторов и иммуномодуляторов), учитывая особенности действия препарата и их дозировки. Иммунокоррекция производилась за 1 неделю до предполагаемой даты операции по реваскуляризации миокарда. Ввиду того, что статья написана в рамках поискового исследования, конкретные препараты, способы их дозирования и конкретные схемы назначения не указаны авторами.

Всего прооперировано 93 человека. Из основной группы прооперировано 46 человек, из них 43 выполнено коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, 3- на работающем сердце с использование стабилизатора OCTOPUS, 1 (2,1%) человек не был прооперирован по причине развития фатального инфаркта миокарда в предоперационном периоде. В контрольной группе 40 пациентам выполнено коронарное шунтирование (35- в условиях ИК, 5 –на работающем сердце), 7 пациентом выполнено стентирование пораженного участка сосуда. Среди пациентов из основной группы, которым не проводилась предоперационная иммунокоррекции (21(45%) человек из подгруппы сравнения), в предоперационном периоде развился острый инфаркт миокарда с фатальным исходом - 1 (4,7%) пациента, в раннем послеоперационном периоде острый инфаркт миокарда развился у 7 (33%) пациентов, причем у 5 (23,8%) из них – с фатальным исходом. Таким образом, процент послеоперационных осложнений составил 33%, а смертность 23,8%. Среди пациентов, прошедших курс предоперационной иммунокоррекции, а также у пациентов контрольной группы, тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде отмечено не было. Таким образом, проведенная диагностика и предоперационная иммунологическая коррекция аутоиммунного сосудистого воспаления позволили избежать послеоперационные тромботические осложнения в коронарном русле, значительно снизив при этом их риск на 33%, а смертность – на 23,8% (p<0,05).

Обсуждение. Несмотря на существенные достижения последних десятилетий в сердечно-сосудистой хирургии, остается проблематичным хирургическое лечение больных с признаками аутоиммунного сосудистого воспаления[10-12].

В современных условиях достаточно сложно выявить и адекватно оценить различные маркеры аутоиммунного сосудистого воспаления, чаще приходиться опираться на данные стандартных показателей: лейкоцитарная формула, СОЭ. Однако в последнее время рядом исследований доказана высокая информативность, чувствительность и специфичность некоторых биохимических показателей: уровень СРБ, фибриногена, сывороточного амилоида-А (SAA) [3-7, 13]. Данные маркеры признаны маркерами внутрисосудистого воспаления и активно используются для стратификации риска, коррекции терапии и определения прогноза у больных с сердечно-сосудистой патологией [3, 4, 7].

Фундаментальные исследования последних лет показывают необходимость коррекции аутоиммунных компонентов при любом варианте лечения пациентов c признаками аутоиммунного сосудистого воспаления, включая и хирургические [1, 2, 13, 14]. Многолетний поиск более адекватных подходов в хирургическом лечении этих пациентов привел нас к убеждению в необходимости обязательной коррекции аутоиммунных дефектов у этой тяжелой категории больных. Наличие у больных с сосудистой патологией косвенных признаков аутоиммунного процесса требует детального исследования иммунного статуса и целенаправленной иммунокоррекции. В тоже время остается еще много нерешенных вопросов, касающихся этио-патогенеза, способов диагностики и коррекции этих дефектов [13-15].

Использованные нами маркеры сосудистого воспаления довольно эффективны в клинической практике. Дополнительные данные о выраженности сосудистого воспаления позволяют проводить целенаправленную коррекцию и более надежно защищать больных от тромботических осложнений в коронарном русле. Иммунокоррекция у группы больных с сосудистым воспалительным компонентом оказывает системное положительное влияние на сосудистый патоморфоз и в каждом случае носит индивидуальный характер.

Литература

1. Карягина И.Ю., Эммануэль В.Л. Последствия нарушения транспорта липопротеинов (атеросклероз, метаболический синдром – новый взгляд клинической химии): Учебно-методическое пособие. Санкт-Петербург: Издательство СПбГМУ; 2001.

2. Цинкернагель Р.М. Избранные статьи. Екатеринбург: УрО РАН; 2003.

3. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M., et al. For the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001; 344: 1959-1965.

4. Libby P., Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice. Circulation 1999; 100: 1148-1150.

5. Koenig W., Sund M., Fröhlich M., et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992. Circulation 1999; 99: 237-242.

6. Blake G.J., Ridker P.M. Novel clinical markers of vascular wall inflammation. Circ Res 2001; 89: 763-771.

7. Parolari A., Camera M., Alamanni F., et al. Systemic inflammation after on-pump and off-pump coronary bypass surgery: a one-month follow-up. Ann Thorac Surg 2007; Sep; 84(Pt3): 823-8.

8. O.Ю. Реброва. Статистически анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М: МедиаСфера; 2002.

9. В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. Математическая статистика в клинических исследованиях. – 2-е изд., перераб. и доп. М: ГЭОТАР-Медиа; 2006.

10. Клиническая ангиология: Руководство / Под ред. Покровского А.В., В двух томах – Т.2. М: Медицина; 2004.

11. Bick R.L., Haas S.K. Current concepts of thrombosis: Prevalent Trends for Diagnosis and Management – international consensus recommendations. Med Clin North Am 1998; 82: 125-129.

12. McIntyre K. Medicolegal implications of consensus statements. Fourth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 1995; 108: 502.

13. Насонов Е.Л., Шилкина Н.П., Баранов А.А. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Верхняя Волга; 1999.

14. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М: Издательство «Литтерра»; 2004.

15. Lie J.T. The Antiphospholipid syndrome (ed. Anderson R.A., Cervera R., Piette J.C., Schoenfeld Y.). – Boca Raton. Fl. CRC Press 1996: 89-104.

Ключевые слова:

аутоиммунное воспаление

коронарная реваскуляризация

иммунокоррекция

autoimmune inflammation

coronary revascularization

immunotherapy