Антиагреганты в лечении ишемической болезни сердца

В основе различных клинических проявлений ИБС лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба (атеротромбоза) [2,3].
Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии с целью вторичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений. Известно, что тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба. Современное лечение и профилактика сердечно–сосудистых осложнений, в частности, инфаркта миокарда (ИМ), невозможны без четкого представления о механизмах тромбообразования и основных этапах клеточной коагуляции.
Ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза принадлежит антитромбоцитарным препаратам (антиагрегантам), ингибирующим функцию тромбоцитов.
Классификация антитромбоцитарных средств (антиагрегантов)
Современные антиагреганты представлены четырьмя классами препаратов.
В комплексном лечении ИБС активно используют лишь ограниченный перечень антитромбоцитарных средств: это неселективный ингибитор циклоокигеназы (ЦОГ) – ацетилсалициловая кислота (АСК), блокаторы АДФ–рецепторов (тиенопиридины) – клопидогрел и тиклопидин, а также антагонисты IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов – абциксимаб, эптифибатид и тирофибан для внутривенного введения.
Ряд антитромбоцитарных лекарственных средств из–за отсутствия достоверных доказательств их преимущества перед АСК, недостаточной эффективности или потенциальной опасности не рекомендуются для широкого применения в клинической практике. К ним относятся дипиридамол, сульфинпиразон, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2 и ингибиторы рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов для приема внутрь.
Ацетилсалициловая кислота
Механизм действия АСК обусловлен ингибированием ЦОГ в тканях и в тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада ЦОГ тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок – на протяжении 7–10 дней, что обусловливает значительную длительность эффекта, который сохраняется и после выведения лекарства из организма. Существуют и другие механизмы действия АСК: она оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена FI, активирует фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина [4].
Действие АСК начинается через 5 мин. после приема внутрь, достигает максимума через 30–60 мин. (4–6 ч для кишечнорастворимых форм с замедленным высвобождением), остается стабильным на протяжении следующих 24 ч. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание лекарства в системный кровоток, минуя печень, где АСК метаболизируется с образованием более слабого антиагреганта – салициловой кислоты. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов требуется не менее 72 ч после однократного приема малых доз АСК.
Эффективность АСК у больных ИБС. С позиций доказательной медицины выявлена несомненная польза назначения АСК у разных категорий больных с ИБС, о чем наглядно свидетельствуют результаты мета–анализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002) [5].
АСК при остром инфаркте миокарда
Результаты мета–анализа 15 многоцентровых рандомизированных исследований (19288 больных, длительность лечения 1 мес.) показали, что назначение АСК в остром периоде ИМ позволило достоверно снизить частоту сердечно–сосудистых осложнений у 38 из каждой 1000 (p<0,0001) больных, в том числе у 13 предотвратило повторный нефатальный ИМ и у 23 смерть от сердечно–сосудистых причин.
Наблюдение за 6213 из 17187 участников, вошедших в исследование ISIS–2, показало, что увеличение выживаемости, достигнутое в первые месяцы, сохраняется еще в течение 10 лет [6]. По данным ряда авторов, у больных, которые до развития ИМ, уже принимали АСК, назначение ее в острой стадии ИМ сопровождается более легким течением инфаркта (при оценке по уровню ферментемии и по отсутствию зубца Q на ЭКГ). У тех больных, которые ранее не принимали АСК, ее действие проявляется в основном увеличением уровня выживаемости [5]. Эффективность АСК в острой стадии ИМ возрастает при комбинации с тромболитиками до 42%. При условии начала комбинированной терапии в первые 6 часов после развития ИМ смертность уменьшается на 53%.
Дополнительные благоприятные эффекты АСК в острой стадии ИМ обусловлены также ее анальгетическими и противовоспалительными свойствами. Было показано, что 1 г АСК, введенный внутривенно, препятствует развитию типичной ангинальной боли у 6 из 8 пациентов, у которых она была индуцирована введением брадикинина в левую венечную артерию. Это может оказаться очень важным патогенетическим механизмом, поскольку брадикинин высвобождается ишемизированной сердечной мышцей и может участвовать в формировании боли при ишемии миокарда. Также АСК считается препаратом выбора при перикардите – одном из осложнений ИМ.
АСК при нестабильной стенокардии
АСК у больных с нестабильной стенокардией рассматривается как препарат первой линии в профилактике сердечно–сосудистых осложнений, так как субстратом является активация сосудисто–тромбоцитарного и плазменного каскадов коагуляции, тромбоциты находятся в активированном состоянии, высвобождаются вазоактивные медиаторы. Именно поэтому эффект АСК у данной категории больных выражен даже в большей степени, чем у больных со стабильной стенокардией.
Мета–анализ 12 рандомизированных исследований (Antithrombotic Trialists’ Collaboration, >5000 больных) показал, что назначение АСК больным с нестабильной стенокардией сопровождается высокодостоверным (p<0,0001) снижением риска серьезных сердечно–сосудистых осложнений на 46%.
В «Исследовании госпиталя ветеранов», целью которого являлось изучение влияния терапии АСК в суточной дозе 324 мг на частоту смерти и развития ИМ у больных с нестабильной стенокардией (>1200 больных, период наблюдения 6 лет), выявлено, что к 3–му месяцу наблюдения у больных, получавших АСК, по сравнению с группой плацебо суммарная частота смерти и ИМ снизилась на 41%, через год она была ниже на 43%. При этом не обнаружено межгрупповых различий по частоте кровотечений. В Шведском исследовании RISK оценивали эффективность АСК в дозе 75 мг в сутки в сравнении с плацебо. Через 3 и 12 месяцев риск развития ИМ и смерти уменьшился на 64 и 48% соответственно [7].
АСК при инфаркте миокарда в анамнезе
В мета–анализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration вошли 11 многоцентровых плацебо контролируемых исследований (18788 больных ИБС с ИМ в анамнезе, длительность наблюдения 27 месяцев). Полученные результаты с высокой степенью достоверности (p<0,0001) свидетельствуют о снижении риска сердечно–сосудистых событий на фоне лечения АСК. Назначение АСК позволяет предотвратить 36 серьезных сердечно–сосудистых эпизодов, в том числе 18 повторных нефатальных ИМ, 14 смертей от сердечно–сосудистых причин и 5 нефатальных инсультов на каждую 1000 леченных больных [5].
АСК при стабильной стенокардии
Согласно данным мета–анализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration назначение АСК больным со стабильной стенокардией (7 рандомизированных исследований, около 3000 больных) сопровождается высокодостоверным (p=0,00004) 33%–м снижением риска серьезных сердечно–сосудистых событий.
АСК при безболевой форме ИБС
АСК столь же эффективна при безболевой ишемии миокарда, как и при болевом варианте ИБС. По данным сравнительных рандомизированных исследований, в которых больные с безболевой формой ИБС и со стенокардией ежедневно получали 75 мг АСК либо плацебо, в группе больных с безболевой ишемией миокарда за 3 месяца наблюдения прием АСК снизил риск развития ИМ более чем на 80% по сравнению с плацебо (4% против 21%). В то же время у больных со стенокардией риск ИМ по сравнению с плацебо уменьшился вдвое (9% против 21%).
АСК после аорто–коронарного шунтирования
и чрескожного коронарного вмешательства
Польза от назначения АСК у этой категории больных несомненна. Данные методы лечения неизбежно связаны с повреждением эндотелия и последующей активацией тромбоцитов. АСК подавляет активацию тромбоцитов, таким образом препятствуя развитию раннего тромбоза шунтов, стентов и реокклюзии коронарных артерий. По данным мета–анализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration (9 рандомизированных исследований, >3000 больных, 2002), назначение АСК у больных после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) сопровождалось 53%–м снижением риска серьезных сердечно–сосудистых осложнений (p<0,0001). Результаты применения АСК у больных после аорто–коронарного шунтирования (АКШ) выглядят «скромнее» – снижение риска серьезных сердеч­но–сосудистых осложнений всего на 4% (данные 25 рандомизированных исследований, >6000 больных).
АСК при мерцательной аритмии
Наиболее распространенной причиной мерцательной аритмии является ИБС. У лиц старше 60 лет она развивается в 2–4% случаев и отмечена практически у каждого шестого человека старше 75 лет. Вне зависимости от возраста мерцательная аритмия является причиной одного из каждых 7 инсультов. У лиц старше 80 лет это отношение увеличивается – один из каждых 4 инсультов. Последнее руководство, изданное Национальной ассоциацией по инсультам (National Stroke Association) в Соединенных Штатах, рекомендует прием АСК в качестве первичной профилактики инсультов больным старше 65 лет с мерцательной аритмией при отсутствии других факторов риска – как альтернатива варфарину.
Результаты Antithrombotic Trialists’ Collaboration суммируют результаты лечения АСК или плацебо 2770 больных с мерцательной аритмией (4 рандомизированных исследования). Назначение АСК приводило к снижению риска серьезных сердечно–сосудистых событий на 24%.
Показания к применению АСК при ИБС: лечение ОКС (острого ИМ, нестабильной стенокардии); вторичная профилактика ИМ при стабильной стенокардии, безболевой форме ИБС, при ИМ в анамнезе; профилактика тромбоза и реокклюзии после АКШ, ЧКВ; профилактика тромбоэмболий, сердечно–сосудистой смертности при хронической форме мерцательной аритмии; ИБС с высоким риском (ИМ и/или инсульт в анамнезе, атеросклероз сосудов нижних конечностей, сахарный диабет).
На российском рынке сегодня представлен ряд препаратов АСК, одним из которых является Аспинат Кардио.
Рекомендуемая ежедневная доза АСК (Аспината Кардио) при ИБС в настоящее время составляет от 75 до 325 мг в сутки. В дозах свыше 325 мг/сут. АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганта и вазодилататора простациклина, что служит дополнительным основанием к использованию более низких доз лекарства (75–150 мг/сут.) в качестве антитромбоцитарного средства при длительном применении. Дозы АСК ниже 75 мг менее эффективны, а дозы, превышающие 160 мг/сут., повышают угрозу кровотечений [5].
В настоящее время все большее распространение получает тенденция комбинирования АСК с другими антиагрегантными препаратами.
Необходимо учитывать возможность резистентности больных к АСК. Впервые она была описана в конце ХХ века. Под этим термином понимают неспособность АСК угнетать синтез тромбоксана А2 и подавлять функции тромбоцитов, зависимые от его продукции (в частности, агрегацию тромбоцитов). По данным разных исследований, частота резистентности к АСК колеблется в широких пределах от 1 до 61%. Основные причины развития клинической и лабораторной резистентности к АСК [8]:
• Снижение биодоступности АСК (неадекватная доза препарата: снижение абсорбции или повышенный метаболизм АСК; низкая комплаентность).
• Нарушение связывания с ЦОГ–1 (одновременный прием с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, которые затрудняют доступ АСК к рецепторам ЦОГ–1).
• Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксана А2 (эндотелий сосудов, моноцитарная/макрофагальная ЦОГ–2).
• Альтернативные пути активации тромбоцитов (индуцированная эритроцитами, стимуляцией коллагена, АДФ, адреналина, тромбиновых рецепторов на тромбоцитах).
• Повышенный «кругооборот» тромбоцитов (повышенная продукция и выброс тромбоцитов костным мозгом в ответ на стресс, например, после АКШ, не подвергшихся воздействию АСК в течение 24–часового интервала между его очередным введением).
• Генетический полиморфизм (ЦОГ–1, ЦОГ–2, синтетазы тромбоксана А2 и других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты и факторов гемостаза).
• Потеря антитромбоцитарного эффекта АСК при длительном применении.
• Гиперлипидемия.
• Табакокурение.
Надежных тестов для подтверждения аспиринорезистентности нет. У пациентов с высоким риском тромботических осложнений необходимо дополнять АСК другими антитромбоцитарными средствами (клопидогрел, антагонисты IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов).
Побочные эффекты АСК: желудочно–кишечные и другие кровотечения (в 5–8% случаев при длительном приеме), диспепсия (в 20–30% случаев при длительном применении); эрозивно–язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны; бронхоспазм; острый приступ подагры из–за нарушения экскреции уратов; аллергические реакции. Сравнительно недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника: диафрагмоподобные стриктуры (синдром обструкции тонкого кишечника) и АСК–индуцированная энтеропатия (характеризуется кишечными кровотечениями, потерей белка и мальабсорбцией).
АСК–индуцированные осложнения в слизистой ЖКТ требуют его отмены и назначения ингибиторов протонной помпы или Н2–блокаторов, антацидов. Частоту неблагоприятного воздействия на желудочно–кишечный тракт АСК можно уменьшить, используя более низкие дозы, а также покрытые кишечно–растворимой оболочкой [9,10]. Все вышеперечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных средств, способных защитить ЖКТ от повреждающего действия АСК.
Противопоказания: непереносимость АСК, тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в т.ч. бронхиальная астма, сочетающаяся с полипозной риносинусопатией и непереносимостью АСК – «аспириновая астма»); гемофилия и тромбоцитопении; активное кровотечение, в т.ч. кровоизлияния в сетчатку; эрозивно–язвенные процессы в желудочно–кишечном тракте (ЖКТ) или другие источники кровотечения из ЖКТ или мочевых путей; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония; тяжелая почечная и печеночная недостаточность.
Лекарственные взаимодействия: АСК ослабляет действие гипотензивных и мочегонных средств, повышает риск кровотечений при назначении с непрямыми антикоагулянтами, другими НПВП, потенцирует действие гипогликемических средств.
Тиклопидин
Механизм действия. Тиклопидин является производным тиенопиридина, блокирует АДФ–рецепторы тромбоцитов, подавляет адгезию кровяных пластинок, уменьшает связывание фибриногена с IIb/IIIа рецепторами тромбоцитов на заключительном этапе агрегации, увеличивает образование оксида азота клетками эндотелия, снижает вязкость крови.
Эффективность у больных ИБС. Несмотря на то, что антиагрегантный эффект тиклопидина сопоставим с эффектом АСК, а по некоторым данным (исследования CATS и TASS) превышает его [11,12], тиклопидин редко применяется для длительного лечения больных ИБС в связи с возможными побочными явлениями в виде нейтропении, панцитопении и повышения содержания ЛПНП и ЛПОНП.
Показания к применению у больных ИБС: после операции АКШ или ЧКВ в виде коротких (до 1–2 месяцев) курсов антитромбоцитарной терапии.
Рекомендуемые дозы: по 250 мг 2 раза в сутки, для более быстрого начала эффекта используют нагрузочную дозу 500 мг. Терапевтический эффект наступает медленно, через 3–5 дней после начала лечения и сохраняется в течение 10 дней после отмены препарата. Поэтому препарат не является средством «первой линии» для лечения ОКС (острый коронарный синдром).
Противопоказания: геморрагические диатезы, в том числе геморрагические инсульты; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз в анамнезе; тяжелые поражения печени; гиперчувствительность к препарату; беременность и кормление грудью.
Побочные эффекты возникают у 50% больных: диспепсические расстройства (30–40%), кровотечения (препарат отменяют за 10–14 дней до плановой хирургической операции), нейтропения (2,5%), агранулоцитоз (0,8%), панцитопения, нарушение функции печени, крапивница, эритематозная сыпь, повышение содержания ЛПНП и ЛПОНП.
При применении тиклопидина необходим контроль анализа крови каждые 2 недели в течение всего периода лечения.
Лекарственные взаимодействия. Тиклопидин снижает концентрацию дигоксина на 15%, замедляет метаболизм препаратов, в биотрансформации которых участвуют микросомальные ферменты печени (снотворные, седативные препараты и др.), увеличивает концентрацию цефалоспоринов в крови; антациды приводят к снижению концентрации тиклопидина в крови на 18%.
Клопидогрел
Механизм действия. Клопидогрел – представитель группы тиенопиридинов, является мощным антиагрегантом, механизм действия которого связан с ингибированием АДФ–индуцированной активации тромбоцитов за счет блокады пуриновых рецепторов Р2Y12. Выявлены плейотропные эффекты препарата – противовоспалительные за счет ингибирования продукции тромбоцитарных цитокинов и молекул клеточной адгезии (CD40L, Р–селектина), что проявляется снижением уровня С–реактивного белка [13].
Эффективность у больных ИБС. Доказаны преимущества клопидогрела перед АСК при длительном приеме у больных ИБС с высоким риском – с ИМ, инсультом в анамнезе, с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, сахарным диабетом.
В исследовании CAPRI (19тыс. больных с атеросклеротическим поражением сосудов различной локализации, длительность лечения от 1 до 3–х лет) было продемонстрировано достоверное снижение риска развития ОИМ на 19% при его высокой безопасности в дозе 75 мг [14].
Исследование СURE выявило несомненные преимущества комбинированной терапии клопидрогелом и АСК перед монотерапией АСК в лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Снижение относительного риска сердечно–сосудистых осложнений за 9 месяцев наблюдения составило 20%. Преимущества начинают проявляться уже через 2 часа после приема нагрузочной дозы 300 мг [15].
Показания к применению у больных ИБС: вторичная профилактика в группе больных высокого риска – при наличии ИМ и/или инсульта в анамнезе, с атеро­склеротическим поражением артерий нижних конечностей, сахарным диабетом; профилактика тромбоза и реокклюзии после АКШ, ЧКВ; ОКС без подъема ST; при непереносимости или неэффективности (резистентности) АСК; сочетанная терапия клопидогрелом и АСК у больных очень высокого риска в течение 1 года после острого нарушения коронарного кровообращения или эндоваскулярного вмешательства.
Рекомендуемые дозы. При ОКС: если до поступления пациент не принимал клопидогрел, то первая доза лекарства составляет 300 мг (4 таблетки) внутрь однократно (нагрузочная доза), далее ежедневная поддерживающая доза – 75 мг (1 таблетка) один раз в сутки вне зависимости от приема пищи на протяжении от 1 до 9 мес. Если пациенту планируют выполнение АКШ (но не ЧКВ), клопидогрел не назначают или отменяют за 5 (а лучше за 7) дней до операции для предупреждения опасных кровотечений.
Антитромбоцитарный эффект развивается через 2 ч после приема нагрузочной дозы препарата (снижение агрегации на 40%). Максимальный эффект (60% подавления агрегации) отмечается на 4–7 день постоянного приема поддерживающей дозы лекарства и сохраняется на протяжении 7–10 дней (период жизни тромбоцитов).
По сравнению с тиклопидином действие наступает быстрее, а переносимость лучше (реже гематологические и диспепсические осложнения).
Противопоказания: индивидуальная непереносимость; активное кровотечение; эрозивно–язвенные процессы в ЖКТ; тяжелая печеночная недостаточность; возраст менее 18 лет.
Побочные эффекты: диспепсия и диарея, желудочно–кишечные кровотечения (меньше, чем при лечении АСК), внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном в первые 2 недели лечения), кожная сыпь.
Лекарственные взаимодействия: повышение риска кровотечений при назначении АСК и НПВП.
Абциксимаб
Механизм действия. Абциксимаб – антагонист гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов изменяется, что повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с IIb/IIIа рецепторами различных тромбоцитов приводит к соединению пластинок друг с другом – агрегации. Этот процесс не зависит от типа активатора и является конечным и единственным механизмом агрегации тромбоцитов. Абциксимаб – Fab–фрагмент химерных человеческо–мышиных моноклональных антител 7Е3, обладает высоким сродством к IIb/IIIа гликопротеиновым рецепторам тромбоцитов и связывается с ними на длительное время (до 10–14 дней). В результате блокады более 80% рецепторов агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе. После прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1–2 сут.) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок.
Абциксимаб – неспецифичный лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, вовлеченных в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac–1 на активированных моноцитах и нейтрофилах. Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к абциксимабу или к его комплексу с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении.
Эффективность у больных ИБС. В исследовании EPILOG доказана способность абциксимаба существенно улучшать прогноз больных, подвергнувшихся ЧКВ, в первую очередь у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. Эффективность абциксимаба при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и других антагонистов гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом ST [16].
Показания к применению у больных ИБС. Профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т.ч. с установкой стента) у пациентов с ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), а также у пациентов из группы высокого риска.
Рекомендуемые дозы. При ОКС: внутривенно болюсно (за 10–60 мин. до ЧКВ) в дозе 0,25 мг/кг, затем 0,125 мкг/кг/мин. (макс 10 мкг/мин.) в течение 12–24 ч.
При внутривенном введении устойчивая концентрация абциксимаба поддерживается только путем непрерывной инфузии, после ее прекращения снижается в течение 6 ч быстро, а затем медленно (на протяжении 10–14 дней) из–за фракции лекарства, связанной с тромбоцитами. Препарат необходимо набирать в шприц через фильтр 0,2–0,22 микрон с низким уровнем связывания белков для уменьшения вероятности развития тромбоцитопении из–за наличия белковых примесей.
Не рекомендуется применять абциксимаб после ангиопластики, если после операции вводился декстран.
Контроль коагуляции осуществляют до, затем каждые 15–30 мин. в течение ангиопластики и каждые 12 ч до удаления катетеров. Оцениваемые показатели: активированное время свертывания крови (на уровне 300–350 с), содержание гемоглобина, гематокрит, число тромбоцитов.
Противопоказания: внутреннее кровотечение; кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в течение последних 6 недель); нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. в анамнезе в пределах 2 лет, при наличии значительных резидуальных неврологических проявлений); внутричерепное новообразование; предшествующие нарушения коагуляции (геморрагические диатезы, тромбоцитопения < 100х109/л, лечение непрямыми антикоагулянтами в течение 7 и более дней); обширная хирургическая операция или тяжелая травма в предшествующие 1,5 мес.; тяжелая артериальная гипертония; васкулиты; возраст до 18 лет; беременность и кормление грудью; гиперчувствительность к препарату.
Побочные эффекты: кровотечения (в т.ч. внутричерепные, забрюшинные), брадикардия, АВ–блокада, гипотензия, диспепсия (тошнота, рвота), спутанность сознания, нарушение зрения, гипериммунные реакции (тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, плевральный выпот, пневмонит, кожная сыпь, анафилактический шок). Риск кровотечений повышен у лиц старше 70 лет и массой тела менее 70 кг. Лечение тяжелых кровотечений предусматривает переливание тромбоцитарной массы.
Эптифибатид
Механизм действия: Эптифибатид – блокатор гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов из класса RGD–миметиков. Принципиально механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении к IIb/IIIа рецепторам.
Эффективность у больных ИБС. В исследовании PURSUIT (10948 больных) эффект применения эптифибатида при ОКС оказался невысок: снижение абсолютного риска смерти или развития несмертельного ИМ составило всего 1,5%. В то же время риск развития тяжелого кровотечения возрастал на 16–67%. Препарат оказался неэффективным у женщин [17]. Необходимо проведение дальнейшего изучения эффективности и безопасности эптифибатида.
Рекомендуемые дозы. При ОКС внутривенно струйно болюсом в дозе 180 мкг/кг в течение 1–2 мин, затем капельное введение в дозе 2 мкг/кг/мин. (при уровне сывороточного креатинина до 2 мг/дл), в дозе 1 мкг/кг/мин. (при уровне креатинина 2–4 мг/дл) в течение 72 ч или до выписки. При необходимости время лечения можно увеличить до 96 ч максимально. Если планируется ЧКВ, эптифибатид начинают вводить непосредственно перед операцией и продолжают не менее 12 ч. Активированное время свертывания крови необходимо контролировать на уровне 200–300 с. Действие препарата наступает сразу же после внутривенного введения в дозе 180 мкг/кг. Подавление агрегации носит обратимый характер. Через 4 ч после прекращения инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин. функция тромбоцитов достигает более 50% исходного уровня. В отличие от абциксимаба препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ОКС.
Показания к применению у больных ИБС: профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т.ч. с установкой стента); острый коронарный синдром без подъема ST (в сочетании с АСК, нефракционированным гепарином или низкомолекулярные гепарины, а также, возможно, с тиклопидином).
Противопоказания: геморрагический диатез или выраженные патологические кровотечения в ближайшие 30 дней; тяжелая артериальная гипертония (систолическое АД более 200 мм рт.ст. или диастолическое АД более 110 мм рт.ст.) на фоне антигипертензивной терапии; большие хирургические вмешательства в течение последних 6 недель; инсульт в течение предыдущих 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе; зависимость от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью; одновременное применение другого ингибитора IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов для парентерального введения; гиперчувствительность к препарату.
Побочные эффекты: в основном кровотечения.
Лекарственные взаимодействия. С осторожностью сочетать с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза; использование со стрептокиназой повышает риск кровотечения. Не рекомендовано применение с низкомолекулярным гепарином (отсутствует опыт такого сочетания). Фармацевтически несовместим с фуросемидом (нельзя вводить в одной системе).
Тирофибан
Механизм действия. Тирофибан – непептидный блокатор гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов обратимого действия (блокада рецепторов длится 4–6 ч после прекращения инфузии по сравнению с 10 сут. у абциксимаба).
Эффективность у больных ИБС. В настоящее время тирофибан не нашел широкого применения в клинической практике, т.к. нет доказательств его преимуществ перед другими антиагрегантами. Исследование PRISM показало, что комбинированное применение тирофибана и АСК у больных с низким риском сердечно–сосудистых осложнений оказалось менее эффективным, чем применение АСК в сочетании с гепарином. Оправданным является назначение тирофибана и гепарина больным с высоким риском развития тяжелых сердечно–сосудистых осложнений, о чем свидетельствуют результаты исследования PRISM–PLUS (1915 больных). Одновременное применение тирофибана и гепарина снизило комплексный показатель неблагоприятных исходов (общей смертности, частоты развития ИМ, рефрактерной ишемии миокарда и повторной госпитализации) через 1 мес. и 6 мес. за счет уменьшения частоты развития повторного ИМ и рефрактерной ишемии миокарда [18].
Полученные данные применимы и к другим ингибиторам гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa; в отличие от фибринолитиков их применение не снижает уровень смертности после ИМ, но и не приводит к значительному повышению риска внутримозговых кровоизлияний.
Рекомендуемые дозы. Тирофибан назначают в виде 0,025% концентрата внутривенно инфузионно сначала со скоростью 0,4 мкг/кг в минуту в течение 30 мин, затем – 0,1 мкг/кг в минуту в течение не менее 48 ч; максимальная продолжительность инфузии 108 ч.
Показания к применению у больных ИБС. Применяют в сочетании с АСК и гепарином для предупреждения ИМ у больных с нестабильной стенокардией.
Побочные эффекты аналогичны эптифибатиду.
Противопоказания такие же, как при применении абциксимаба.
Лекарственные взаимодействия такие же, как при применении абциксимаба и эптифибатида.

Имеющаяся на сегодняшний день большая доказательная база относительно эффективности и безопасности различных антиагрегантов, а также Европейские и Российские рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией, острым коронарным синдромом, мерцательной аритмией позволяют утверждать, что из всех антитромбоцитарных лекарственных средств наибольшее распространение имеет ацетилсалициловая кислота. Она применяется как в условиях монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантами.
В таблице 5 приводится алгоритм выбора антиагрегантов у больных с различными формами ИБС и после интервенционных методов лечения для вторичной профилактики серьезных сердечно–сосудистых осложнений, который позволит практическим врачам легче ориентироваться при определении тактики ведения пациентов и сделать правильный выбор с учетом конкретной клинической ситуации.
Таким образом, антитромбоцитарные препараты (антиагреганты) являются неотъемлемым компонентом долгосрочной фармакотерапии и вторичной медикаментозной профилактики больных с различными проявлениями ИБС. Имеются достоверные доказательства снижения риска смерти и сердечно–сосудистых осложнений и улучшения прогноза у больных ИБС при проведении им антитромбоцитарной терапии.

Литература
1. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. М.2004
2. Uster V., Fallon J.T., Badimon J.J., Nemerson Y. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention. Thrombosis and Hemostasis 1997; 78 (1): 247–255;
3. Davies M.J., Bland J.M., Hangartner J. R. W., Angelini A., Thomas A. C. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischaemic death. Europ. Heart J. 1989; 10: 203–208.
4. Л.И.Ольбинская, А.М.Гофман. Лечение и профилактика тромбозов. М. 2000
5. Соllaborative meta–analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324:71–86/
6. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS–2.ISIS–2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. J Am Coll Cardiol. 1988 Dec;12(6 Suppl A):3A–13A
7. И.И. Староверов. Антитромбоцитарные препараты в лечении больных острым коронарным синдромом.Consilium medicum , т.2/№11/2000
8. Ушкалова Е.А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение. Фарматека. 2006. №13,35–41.
9. Остроумова О.Д. Ацетилсалициловая кислота – препарат номер один для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. Основные показания к применению, клинические преимущества, эффективные дозы и пути повышения переносимости // РМЖ. 2003. Т. 11. № 5. С. 253.
10. Кукес В.Г., Остроумова О.Д. Кардиомагнил. Новый взгляд на ацетилсалициловую кислоту: пособие для врачей. 2004.
11. Gent M, Blakely J.A, Easton J.D. et al . The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989;1:1215–20.
12. Hass WK, Easton JD, Adams HPJ. A randomised trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patients. N Engl J Med 1989;321:501–07.
13. Vivekananthan DP, Bhatt DL, Chew DP, et al. Effect of clopidogrel pretreatment on periprocedural rise in C–Reactive protein after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2004;94:358–60.
14. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329–39.
15. Mehta SR, Yusuf S. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme; rationale, design and baseline characteristics including a meta–analysis of the effects of thienopyridines in vascular disease. Eur Heart J 2000;21:2033–41.
16. The EPILOG investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low–dose heparin during percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 1997;336:1689–96.
17. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998;339:436–43.
18. The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM–PLUS) Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non–Q–wave myocardial infarction. N Engl J Med 1998;338:1488–97.

Ключевые слова:

антиагреганты

ишемическая болезнь сердца

ишемия

дисфункция эндотелия

ИБС

лечение