Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией

Иммунная система человека – сложно организованная многоуровневая структура, имеющая свой язык передачи информации внутри и вне системы (цитокины, хемокины и другие), постоянно и одновременно реагирующая на многочисленные экзогенные и эндогенные агенты, раздражения, сигналы. Важно подчеркнуть, что иммунная система функционирует в тесной связи с нервной, эндокринной и вегетативной нервной системами, с окружающими органами и тканями (купферовские клетки печени, эпителиальные клетки сосудов, слизистых оболочек и др.). Соответственно, при сбоях в функционировании иммунной системы будут страдать другие внутренние органы и системы и, наоборот, расстройства или патология в нервной, эндокринной и других системах и органах приведут к нарушению функционирования иммунной системы.

Современные исследования фундаментальной и клинической иммунологии доказали участие патологии иммунной системы в развитии многих болезней человека и их осложнений. Возрастание прессинга неблагоприятных факторов внешней среды, включая социальные, накопление в популяции точечных мутаций, приводящих к ослаблению тех или иных функций ферментов, клеточных структур (рецепторов) и других факторов, имеющих отношение к функционированию иммунной системы, приводят к значительному увеличению в популяции числа лиц с вторичной патологией иммунитета.

Известно, что врачи многих специальностей сталкиваются в своей работе с проблемами, обусловленными нарушениями иммунного статуса. Острые и хронические инфекционные болезни, в том числе вирусные инфекции, послеоперационные инфекционные осложнения, сепсис, часто рецидивирующие воспалительные заболевания кожи, слизистых оболочек респираторного, желудочно–кишечного и мочеполового трактов, аллергические болезни, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, болезни эндокринной системы (в т.ч. сахарный диабет 1 типа) и многие другие тесно связаны, а во многих случаях обусловлены в первую очередь патологией иммунной системы.

ВИД (или вторичная иммунная недостаточность) в узком смысле – это один из видов иммунопатологии, состояние или симптомокомплекс, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к разнообразным клиническим проявлениям иммунологической недостаточности.

ВИД может быть кратковременным состоянием – до 1,5 месяцев, а может принимать хроническое или перманентное течение.

У лиц с ВИД нередко имеет место наследственная “слабость” или невысокий уровень функционирования определенных клеток иммунной и сопряженной с ней систем. В отличие от первичных иммунодефицитов роль наследственных факторов в развитии ВИД не играет ведущей роли, а проявляется только при наличии дополнительных повреждающих факторов [6,7].

Этиологические и патогенетические факторы развития ВИД

1. Стрессовые: острые тяжелые психотравмы, длительные интеллектуальные и физические перегрузки, хронические перманентные стрессовые ситуации психического (социальные, личные) и физического характера, хронический дефицит сна.
2. Инфекции: острые и хронические вирусные, бактериальные, микст–инфекции, имеющие многофакторное повреждающее действие на иммунную систему (воздействие токсинов, других иммуносупрессирующих факторов, микробов и вирусов, истощение антиоксидантной системы и повреждающее действие свободных форм кислорода) и другие.
3. Повреждающие факторы внешней среды физического и химического характера (температурные, лучевые, антропогенные загрязнения окружающей среды химическими токсическими веществами – тяжелыми металлами, пестицидами, хлорсодержащими веществами, радионуклидами и т.п., формирование разнообразных физических полей, широкое использование источников неионизирующих излучений).
4. Метаболические факторы:
• алиментарные – дефицит белков, макро– и микроэлементов, витаминов и других жизненно важных веществ вследствие недостаточного поступления их с пищей (социальные причины, “модные” диеты, самостоятельное голодание с целью снижения веса, омоложения, лечения и т.д.) или повышенного расхода из–за нарушения расщепления, всасывания и/или транспорта необходимых веществ;
• гипоксические – вследствие гипоксии различного генеза;
• эндокринные – нарушения обмена веществ вследствие заболеваний органов эндокринной системы (гипотиреоз, тиреотоксикоз, недостаточность половых гормонов, сахарный диабет и др.).
5. Истощение антиоксидантной системы в результате хронической инфекции, радиационных поражений, заболеваний внутренних органов – токсическое действие продуктов свободнорадикального окисления: блокада ферментов, их инактивация, повреждение ДНК клеток, развитие перекисного окисления липидов и дестабилизация клеточных мембран.
6. Интоксикации различного генеза.
7. Ятрогенные факторы: длительный прием иммуносупрессантов, включая глюкокортикоиды, и цитостатики.
8. Оперативные вмешательства, травмы.

Вышеописанные факторы (нередко их сочетанное воздействие) приводят к повреждению клеток или органов иммунной и сопряженнных с ней систем прямо и/или опосредованно. Повреждающее действие того или иного фактора может приводить к гибели клеток, блокаде их рецепторов, нарушению метаболизма клеток, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, дисбалансу цитокинов и других биологически активных веществ и другим изменениям, вызывающим иммунную дисфункцию и ВИД разной степени тяжести, продолжительности и разной степени вовлечения звеньев иммунной системы [1,7].

Клинические признаки ВИД

1. Затяжной или хронический воспалительный процесс, безотносительно к локализации с частыми рецидивами (непрерывно рецидивирующие бактериальные и/или вирусные инфекции слизистых оболочек респираторного, желудочно–кишечного и мочеполового трактов, кожных покровов).
2. Активация условно–патогенной флоры, микст–инфекция, смена инфекта в динамике болезни (как правило, на фоне антибиотикотерапии), вовлечение в процесс других органов.
3. Устойчивость к стандартной антибактериальной терапии или быстрое развитие рецидива после лечения.
4. Часто рецидивирующая или активная вирусная инфекция, вызванная вирусами герпес–группы (включая облигатно лимфотропные ВЭБ, ВГЧ 6, ВГЧ 7, ВГЧ 8), латентная или репликативная инфекция, вызванная вирусами гепатита В, С, G, F, D и другими вирусами.
5. В анамнезе – повторные детские инфекции, часто во взрослом возрасте, патологические реакции на вакцинацию.
6. Наличие причинного фактора (факторов), вызвавшего ВИД.

ВНИМАНИЕ! Проявлением ВИД может быть не только хронический инфекционно–воспалительный синдром, но и развитие аллергии, псевдоаллергии, синдрома хронической усталости, хронической активной Эпштейн–Барр–вирусной и других инфекций и сопряженных с ними синдромов, аутоиммунных болезней, онкопатологии, в том числе лимфопролиферативных заболеваний, что требует более тщательного и углубленного опроса и обследования больного [3,4,5,6].

Лабораторные признаки ВИД

По степени иммунной дисфункции или недостаточности выделяют ВИД

• преимущественно с функциональными изменениями;
• со “структурными” и функциональными изменениями [6].

ВИД с функциональными изменениями говорят, когда количественные показатели системы иммунитета практически не отличаются от показателей здоровых лиц или находятся на нижней границе нормы (что само по себе уже не норма при наличии антигенной стимуляции в связи с инфекционным процессом). Только при углубленном обследовании можно обнаружить недостаточность продукции тех или иных цитокинов, интерферонов, повышение апоптоза лимфоцитов и другие изменения.

ВИД со “структурными” и функциональными изменениями показатели иммунитета уже заметно количественно отличаются от нормальных пределов, может выявляться существенный дисбаланс между содержанием Т–хелперов 1 и 2 типа, между Т–хелперами и цитотоксическими лимфоцитами, дефицит активированных Т–лимфоцитов (возможна чрезмерная активация одних клеток и супрессия других, актуальных при данной патологии клеток), дефицит выработки иммуноглобулинов, дисиммуноглобулинемия, нарушения в системе интерферона, цитокиновой сети и другие изменения. Как уже отмечалось, система иммунитета – это сложнейшая многоуровневая и многокомпонентная структура, которая постоянно находится в процессе изменения. Многие параметры иммунитета претерпевают изменения, колебания в течение часов, суток.

Генетически обусловленные особенности иммунного ответа также многообразны как среди здоровых лиц, так и среди пациентов с патологией иммунной системы. В связи с вышесказанным, при решении вопроса о наличии у больного ВИД и необходимости проведения иммунокоррекции в первую очередь учитываются клинические маркеры иммунной недостаточности, а также результаты иммунологического обследования. Надо подчеркнуть, что во избежание ложных выводов необходимо проводить исследование показателей иммунитета в динамике – как без лечения, так и на фоне терапии.

Лабораторное иммунологическое обследование должно включать:

• определение состояния гуморального звена по уровню продукции иммуноглобулинов классов А, М, G, Е (при возможности с оценкой субклассов IgG, функциональной состоятельности антител), содержанию CD72+ или CD19+ лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);
• оценку Т–клеточного звена с определением основных субпопуляций лимфоцитов: CD5+, CD4+, CD8+, соотношения CD4+/CD8+ или так называемого иммунорегуляторного индекса (ИРИ), содержания CD16+ (при возможности определение активационных рецепторов лимфоцитов DR+, CD25+, CD11b+, CD 56+ и др., Fas молекулы – CD95+, p53 и других показателей, характеризующих уровень апоптоза).

Проводится исследование интерферонового статуса с определением уровня сывороточного интерферона (ИФН), спонтанной продукции ИФН, способности лейкоцитов к стимулированной продукции ИФН–a (под воздействием вируса болезни Ньюкасла), а также способности продуцировать ИФН–g под воздействием фитогемагглютинина. Кроме того, желательна оценка ответа лейкоцитов на медикаментозные стимулы – продукция ИФН под действием индукторов его синтеза (дибазол, амиксин, циклоферон и другие).Оценивается состояние системы фагоцитов по поглотительной способности нейтрофилов, спонтанной и стимулированной люминолзависимой хемилюминесценции, НСТ–тесту.

При возможности – контроль за уровнем основных провоспалительных цитокинов (ИЛ–1, ФНО, ИЛ–4, ИЛ–6, и др.).Также необходимо выявление вирусных и бактериальных инфекций, дисбактериоза слизистых оболочек у больных с подозрением на ВИД. Для детекции герпес–вирусной и других внутриклеточных инфекций (Herpes Simplex virus I и II, Epstein–Barr virus, Cytomegalovirus и др.) наиболее оптимально проведение ПЦР–диагностики, так как для многих герпетических инфекций серодиагностика (уровень антител различных классов) приемлема только для динамического наблюдения. Как показали наши исследования, только у небольшой части больных с хронической герпес–вирусной инфекцией в крови определяются “ранние” антитела, отражающие репликацию. В то же время ПЦР–диагностика (в том числе с использованием полуколичественного метода) выявляет значимую репликацию того или иного герпес–вируса (в соскобе с миндалин, язв ротовой полости, в слюне, реже в лейкоцитах и лимфоцитах) у значительно большего числа пациентов. Наблюдались случаи, когда у больных с ВИД образование антител к реплицируемому вирусу запаздывало, отсутствовало или находилось на очень низком уровне.

У больных ВИД желательно также определение маркеров аутоагрессии (анти–ДНК, РФ, антитела к тиреоглобулину, тиреоидной пероксидазе и др.) и онкомаркеров.У многих практических врачей возникают большие сомнения: надо ли “вмешиваться” в иммунную систему больного, не принесет ли это больше вреда, чем пользы? Такого рода сомнения высказывают нередко и ученые, работающие в области фундаментальной иммунологии. Насколько безопасна иммунотерапия? Усугубляют ситуацию все возрастающая агрессия рекламы новых препаратов и пищевых добавок (для чего используются почтовые ящики, самые различные журналы и газеты, телевидение, клубы, аптеки и так далее), которые якобы полностью восстанавливают иммунную и другие системы организма и являются абсолютно безвредными. Количество таких “предложений” и препаратов растет в геометрической прогрессии. В определенной степени спекулятивными бывают также рекламы иммунотропных средств, созданных в ведущих институтах страны, так как встречаются рекомендации применять тот или иной препарат при всех видах вторичных иммунодифицитов с обещанием очень высоких результатов.

С другой стороны, “пока врачи спорят, больные умирают”. Если ВИД не корригируется, а иммунная система больного продолжает подвергаться разрушительному действию внешней среды, ятрогенных факторов (например, повторные курсы различных антибиотиков, применение иммунодепрессантов), а также факторов внутренней среды из–за развития эндотоксикоза и агрессии провоспалительных цитокинов и свободных радикалов на фоне хронических инфекций, у больных могут развиться различные осложнения ВИД. Повышается риск развития опухолей (особенно на фоне длительной вирусной репликации), аутоиммунной патологии. Кроме того, у таких пациентов нередко возникает соматогенно обусловленная депрессия и другие расстройства психики. Современные достижения иммунологии и других смежных специальностей, разработка новых иммунотропных препаратов (см. табл.) позволяют врачу оказать реальную и долговременную помощь больному с ВИД и хроническими бактериально–вирусными инфекциями.С учетом сложности проблемы расстройств иммунитета и гетерогенности больных ВИД врачу желательно пройти специализацию или курсы повышения квалификации по клинической иммунологии и аллергологии, при необходимости проконсультировать больного с ВИД у врача–иммунолога.

При перманентных вариантах ВИД, учитывая многофакторность их развития (см. этиологические факторы), становится ясно, что монотерапия иммунотропными средствами не может обеспечить долгосрочный (а во многих случаях даже краткосрочный) клинический эффект и нормализацию или улучшение лабораторных показателей. Работа с такими больными требует кропотливого их ведения, тщательного обследования в динамике, уточнения всех конкретных неблагоприятных факторов, которые могли привести к развитию ВИД. Чтобы реально помочь больному, надо сориентировать его на программу иммунокоррекции и иммунореабилитации, которая потребует определенного времени и усилий, в том числе и со стороны самого пациента. Если позволяют обстоятельства жизни данного пациента, могут потребоваться изменение режима труда и отдыха, восстановление нормальной продолжительности сна, в ряде случаев – смена работы, места жительства, психологическая помощь, применение психотропных средств, восстановление пищевого баланса белков, витаминов, микроэлементов и так далее. Например, вызвать длительную ремиссию у больного с частыми рецидивами герпетической генитальной инфекции с помощью иммунотропной терапии не удастся, если больной продолжает злоупотреблять алкоголем.

Очень важным звеном “подготовки” иммунной системы к активным воздействиям является детоксикация: энтеросорбция, плазмаферез, гемосорбция, парентеральное введение детоксицирующих растворов. Во многих случаях без этого этапа в лечении реакция на иммуномодулирующую терапию может быть неадекватной или даже парадоксальной. Под действием токсинов, микробных супрессивных белков, длительного избыточного воздействия антигенов, суперантигенов, оксидантов, провоспалительных цитокинов и других факторов меняются свойства мембран клеток иммунной и сопряженной с ней систем, блокируются рецепторы мембран [1,2,7], после длительной активации тех или иных клеток наступает фаза их супрессии или гипореактивности. Медикаментозные стимулирующие или модулирующие воздействия на таком фоне могут быть малоэффективны или даже вредны. Нередко больные рассказывают, как назначение одного или нескольких иммунотропных препаратов приводило не к улучшению, а к обострению инфекций, в том числе герпес–вирусных, от частых рецидивов которых они хотели избавиться, ухудшению самочувствия, потере веры в возможности официальной медицины оказать им помощь.

Принципы иммунотерапии основываются на этиологии и патогенезе ВИД и включают в себя после уточненной описанной выше диагностики использование по показаниям заместительной, комбинированной терапии, детоксикации, иммуномодуляции и программной восстановительной терапии под контролем показателей иммунитета в динамике, а также наблюдение, коррекцию осложнений и сопутствующих синдромов и заболеваний.

Примерная схема ведения больного с ВИД

1. Диагностика (с иммунным обследованием в динамике) и дифференициальная диагностика.
2. Уточнение формы и тяжести ВИД, этиологических факторов, наличия или отсутствия сопутствующих и ассоциированных заболеваний.
3. Детоксикация (вид и длительность, зависит от тяжести ВИД).
4. При возможности – устранение этиологических факторов.
5. Иммуномодуляция или заместительная терапия (в зависимости от тяжести ВИД).
6. При необходимости специфическая противовирусная и противобактериальная терапия + системная энзимотерапия.
7. Иммунореабилитация (физические нагрузки, закаливание, метаболическая и антиоксидантная терапия, витаминотерапия, стимуляция специфического и неспицифического иммунитета, вакцинация, в том числе с использованием вакцин для местного и парентерального применения и др.).
8. Динамическое наблюдение.

Литература:

1. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином –2. Пособие для врачей //СПб:изд.СпбГУ, 2001, 24 с.
2. Лебедев В.В. Супероксидные основы патогенеза и терапии иммунных расстройств. В книге: “Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств” под редакцией В.В.Лебедева, том 1, с. 6 – 35, Москва, 2002 г.
3. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Синдром хронической усталости.// РМЖ 1997;5(12):756–762.
4. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М. и соавт. Роль вируса Эпштейна–Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции. //International Journal on Immunorehabilitation/ Volume 2, Number 1: 102–111.
5. Нестерова И.В. Алгоритмы обследования пациентов со вторичными иммунодефицитными состояниями, сопровождающимися ведущим синдромом вирусно–бактериальной инфекции //International Journal on Immunorehabilitation/ Volume 2, Number 1: 81–86.
6. Ширинский В.С., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Малышева О.А. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов.//Аллергология и иммунология, 2000, том 1, №1, с.62–70.
7. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.,” Медицина”, 1999, с. 607.

Ключевые слова:

иммунокоррекция

иммунодефицит

иммунитет