Атаксия телеангиектазия

Атаксия телеангиектазия (АТ) - это комплексное AR нарушение, характеризующееся церебральной атаксией, окулокутанной телеангиэктазией, клеточной радиочувствительность, предрасположенностью к злокачественным образованиям и комбинированным иммунодефицитом. Распространенность в мире АТ считается 3 на 10⁶ живых родов. АТ мутированный генный (АТМ) продукт был идентифицирован в 1995 году и является сигнальной протеин киназой принимающей участие в контроле цикла-клетки, рекомбинации ДНК, апоптозе и других клеточных реакциях на повреждение ДНК.

Основным симптомом при АТ является нейрологическое нарушение, обычно проявляющееся в виде атаксической походки на втором году жизни, но наблюдаемой у более, чем 84% пациентов в возрасте 4 лет. Атаксия прогрессивно поражает туловище, конечности и палатальные мышцы, что проявляется в дизартрической речи, слюнотечением, окулярной апраксией, хореоатетозом и неспособностью к свободному передвижению к 10 году жизни. Телеангиектазия склер и кожи впоследствии развивается в возрасте между 4 и 8 годами. Клеточный и гуморальный иммунитет при АТ варьирует, но часто приводит к рекурентным инфекциям верхнего и нижнего респираторных трактов и хроническому заболеванию легких. Повышенная частота бактериальных и вирусных инфекций отмечается у большинства АТ пациентов между 3 и 6 годами жизни и несколько снижается при IVIG терапии. Важной чертой АТ является выраженная предрасположенность к Т-клеточным и В-клеточным новообразованиям, в частности лейкемии и лимфомам Hodgkin и non-Hodgkin. Злокачественные новообразования - это вторая наиболее частая причина смерти среди пациентов с АТ, впереди только легочные заболевания и аспирационная пневмония.

Генетическая нестабильность, проявляющаяся как хромосомальные транслокации и чрезмерные разрывы ДНК, является основным признаком АТ и может быть причиной рака и иммунодефицита у пораженных детей. Дополнительными клиническими проявлениями АТ являются задержка росте, гипогонадизм и позднее наступление пубертата и инсулин-резистентный некетонический сахарный диабет. Повышенный уровни в сыворотке a-фетопротеина (AFP) и карциноэмбриотического антигена довольно часты и могут принести пользу при постановке диагноза.

У АТ пациентов имеется прогрессивная лимфопения, поражающая как Т, так и В клетки, включая селективную утрату CD4+ T клеток с инверсией нормального соотношения CD4-CD8. Снижение как Т-клеточной, так и В-клеточной функции развивается со временем, и как считается, связано с чрезмерным образованием разрывов ДНК внутри гена TCR и иммуноглобулина на хромосоме 7 и 14, соответственно. АТ пациенты проявляют пониженную in vitro Т-клеточные пролиферативные реакции, но тяжесть иммунной дисфункции варьирует. Гуморальные дефекты включают IgA и IgE дефициты у большинства АТ пациентов и пониженные уровни изогемагглютининов и сывороточного IgG2 у меньшего количества индивидуумов. Также могут быть нарушены специфические реакции антител.

Повышенная чувствительность к ионизирующей радиации и генетическая нестабильность довольно часты среди пациентов с АТ. АТМ может действовать активирующе на ориентиры клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК, включая нормальные V)D)J рекомбинационные проявления в Т и В клетках. Отклонения в АТМ-опосредованном контроле клеточного цикла не мешают продолжению синтеза ДНК, несмотря на повреждения ДНК, что проявляется в накоплении хромосомальных обломков с течением времени и смертью клеток. Тимоциты, незрелые В лимфоциты и клетки ЦНС и васкулярного эндотелия могут быть более чувствительны к этим явлениям.

Большинство АТ пациентов являются гетерозиготным в отношении двух различных АТМ мутаций поражающих стабильность протеина. К сожалению, клеточная радиочувствительность не позволяет применять трансплантацию в качестве жизненной опции лечения АТ. Более того, стандартные протоколы химиотерапии не могут применяться для лечения ассоциирующих с АТ злокачественных новообразований. Некоторые АТ пациенты выживают в течение нескольких лет с лимфоидными опухолями, но отдаленные прогнозы катастрофичны. Большинство пациентов с АТ не переживают за третью декаду жизни. АТ гетерозиготные также могут быть предрасположены к опухолям.

К вариантам АТ относятся синдром разрывов Nijmegen (NBS), который также характеризуется Т-клеточными и В-клеточными иммунными дефектами, радиочувствительностью, генетической нестабильностью и предрасположенностью к раку. NBS отличается от АТ наличием микроцефалии у более, чем 75% пораженных детей, умеренным отставанием умственного развития и фациальным дисморфизомом, отсутствием телеангиоектазии, прогрессивной атаксии и повышенных уровней AFP. Мутированный ген у пациентов с NBS кодирует Nibrin, протеин, подобный АТМ, участвующий в восстановлении ДНК и контроле клеточного цикла. Иммунодефицит у пациентов с NBS довольно значителен и включает лимфопению, уменьшение количества CD4+ клеток и инверсию соотношения CD4-CD8, повышенное количество NK клеток и снижение in vitro Т-клеточной функции. Низкие или отсутствующие в сыворотке IgG и IgA при нормальном или повышенном уровне IgM встречается у более, чем 90% пациентов. IgG2 дефицит и дефективная выработка пневмококковых антител также могут развиться.