Мезотелиома (mesothelioma) плевры. Современная тактика лечения

В России эпидемиологии этого новообразования не уделяется достаточно внимания. Между тем, по литературным данным, в США, где воздействию асбеста профессионально подвергаются 7-8 млн. человек, заболеваемость злокачественной мезотелиомой (mesothelioma) составляет 0,1-0,2 на 100 тысяч жителей и ежегодно возрастает (брюшина и плевра поражаются одинаково часто). С 1976 г. во Франции данную патологию относят к профессиональным заболеваниям (B. Сaillard et al., 1977). Латентный период злокачественной мезотелиомы составляет 20-30 лет.

Патогенез мезотелиомы плевры

Патогенез мезотелиомы плевры изучен недостаточно, однако, установлено, что волокна асбеста имеют тропность к серозным оболочкам. Из дыхательных путей они мигрируют в плевру, где могут накапливаться в значительных количествах и служить пусковым механизмом для развития опухоли. Благодаря лимфотоку, направленному в сторону париетальной плевры, опухолевые клетки имплантируются в ней и постепенно распространяются по всей поверхности. Таким образом, в опухолевый процесс вовлекаются как висцеральный, так и париетальный листки плевры, что приводит к нарушению циркуляции лимфы, быстрому накоплению экссудата в плевральной полости.

По гистологической классификации ВОЗ (1999), злокачественные мезотелиомы (mesothelioma) делятся на следующие варианты (типы):

• Эпителиоидный тип, составляющий 50-70% среди всех мезотелиом и имеющий наилучший прогноз (исход),
• Саркоматоидный тип (7-20%)
• Смешанный тип (20-35%)

Наиболее неблагоприятным является часто встречающийся саркоматоидный вариант опухоли. Выпот в плевральной полости бывает у 60-80% больных, но постепенно рост опухоли может привести полной облитерации плевральной полости. 

Факторы риска возникновения злокачественной мезотелиомы

Контакт с асбестом является основным фактором риска развития мезотелиомы. Асбест используется при изготовлении изоляционных и огнеупорных материалов, кафеля, тормозных колодок и пр. После установления взаимосвязи контакта с асбестом и развитием мезотелиомы использование этого вещества резко сократилось.
Риск развития мезотелиомы зависит от интенсивности и длительности контакта с асбестом. Длительный контакт в молодом возрасте значительно повышает риск возникновения мезотелиомы. Период времени от момента первого контакта с асбестом до диагностики опухоли составляет 20-50 лет.
Курение само по себе не влияет на увеличение частоты развития мезотелиомы, однако сочетание курения и контакта с асбестом значительно повышает риск развития рака легкого. У курящих людей, контактирующих с асбестом, риск развития рака легкого повышен в 50-90 раз по сравнению с общей популяцией.
Для профилактики (предотвращения) развития мезотелиомы необходимо избегать контактов с асбестом дома и на производстве.

Диагностика мезотелиомы

Ранние симптомы мезотелиом не являются специфическими. Они нередко игнорируются больными или принимаются за проявления обычных неопухолевых заболеваний. У большинства больных мезотелиомой симптомы появляются за 2-3 месяца до выявления опухоли.
У ряда больных симптомы могут сохраняться в течение 6 и более месяцев.
Примерно 50% больных мезотелиомой плевры отмечают боли внизу грудной клетки на боковой или задней поверхности. Многие больные жалуются на одышку. В некоторых случаях имеется затруднение глотания, кашель, потливость, слабость, похудение и повышение температуры.
Из других симптомов можно указать на осиплость голоса, кровохарканье, отек лица и верхних конечностей.
У больных мезотелиомой брюшины возможна боль в животе, тошнота, рвота, похудение. У некоторых больных может появиться жидкость в животе (асцит) и/или опухоль.
При подозрении на мезотелиому необходимо срочно обратиться к врачу, который выяснит наличие факторов риска и назначит обследование. Во время осмотра врач может обнаружить наличие жидкости в плевральной полости (плеврит), животе (асцит) или перикарде (перикардит), которая возникает в результате развития опухоли.
Рентгенография грудной клетки позволяет обнаружить утолщение плевры, наличие кальцификатов (минеральных отложений) в плевре и жидкость в плевральной полости.
Компьютерная томография (КТ) дает возможность поставить диагноз мезотелиомы и определить распространенность процесса (стадию).
Магнитно-резонансная томография (МРТ) может помочь в выявлении поражения диафрагмы — мышечной ткани, которая разделяет грудную и брюшную полость.
Торакоскопия (осмотр плевральной полости с помощью специального аппарата) позволяет не только выявить опухоль, но и сделать биопсию (взять кусочек ткани для исследования) или получить жидкость для микроскопического исследования с целью уточнения диагноза.
Лапароскопия (осмотр брюшной полости с помощью аппарата) позволяет обследовать брюшную полость, взять кусочек опухоли или жидкость для исследования.

Стадии (распространенность) мезотелиомы

В настоящее время различают лишь стадии мезотелиомы плевры, так как встречается значительно чаще других локализаций.
Выделяют 4 стадии мезотелиомы плевры.
I стадия — опухоль поражает плевру слева или справа, при этом лимфатические узлы в процесс не вовлечены.
II стадия — одностороннее поражение плевры и распространение опухоли на диафрагму или легочную ткань.
III стадия — одностороннее поражение плевры и распространение процесса на переднюю грудную стенку, или на жировую ткань средостения, или перикард, или лимфатические узлы на стороне мезотелиомы.
IV стадия — мезотелиома вовлекает в процесс мышцы или ребра, или прорастает диафрагму, или пищевод, трахею, вилочковую железу, крупные кровеносные сосуды, или позвоночник, или переходит на другую сторону, или распространяется через кровоток на отдаленные органы.

Лечение злокачественной мезотелиомы

Выбор тактики лечения зависит от ряда факторов, включающих стадию опухоли, общего состояния больного и его мнения. Учитывая редкость мезотелиомы, целесообразно проводить лечение в специализированных онкологических учреждениях, имеющих опыт лечения таких больных.

Хирургическое лечение

Операция может быть выполнена как с паллиативной, так и лечебной целью. Под паллиативной операцией подразумевают хирургическое вмешательство, с помощью которого можно устранить или уменьшить боль или дискомфорт, вызванный ростом опухоли.
Такие операции применяются при невозможности удаления опухоли из-за распространенности процесса или тяжелого состояния больного.

Плевроэктомия/декортикация является, как правило, паллиативной операцией и заключается в удалении плевры, что препятствует накоплению жидкости и уменьшению боли.

Торакоцентез — процедура, при которой с помощью иглы удаляется жидкость из плевральной полости для облегчения состояния больного.

Введение талька или антибиотика в плевральную полость с целью временного предотвращения накапливания в ней жидкости эффективно у 90% больных мезотелиомой плевры.

Прокол передней брюшной стенки позволяет удалить накопившуюся жидкость в животе у больных мезотелиомой брюшины.

У больных мезотелиомой перикарда выполнение пункции перикарда дает возможность удалить жидкость и улучшить сердечную деятельность.

У больных в удовлетворительном состоянии, имеющих локализованную опухоль, выполняют радикальную операцию, т.е. полное удаление мезотелиомы.
Следует иметь в виду, что нередко после предполагаемых радикальных операций остаются микроскопические очаги опухоли. В связи с этим значение радикальных операций у больных мезотелиомой оспаривается.

Внеплевральная пневмонэктомия заключается в удалении плевры, диафрагмы, перикарда и легкого на стороне поражения. Такая расширенная операция может быть выполнена только высоко квалифицированными хирургами-онкологами у больных с хорошим общим состоянием без серьезных сопутствующих заболеваний.

У больных с локализованной мезотелимой брюшины может быть предпринята попытка удаления опухоли вместе с частью брюшной стенки. К сожалению, у большинства больных мезотелиомой брюшины выполнение радикальных операций невозможно в связи с распространенностью процесса.

В случае локализованного поражения перикарда выполняется его удаление, а при распространенном процессе — паллиативные вмешательства, препятствующие накоплению жидкости.

Лучевая терапия

Наружное облучение используется у больных мезотелиомой наиболее часто.
При внутреннем облучении радиоактивный материал подводится непосредственно к опухоли.
Этот вид лучевой терапии применяется как основной метод лечения у пациентов в тяжелом состоянии, когда они не могут перенести серьезную операцию.

Вспомогательная лучевая терапия назначается после нерадикальных операций для уничтожения оставшихся опухолевых клеток.
Паллиативное облучение применяется для облегчения симптомов, вызванных ростом опухоли: одышки, боли, кровотечения и затруднения глотания.

Лучевая терапия может вызвать побочные реакции и осложнения в виде ожога кожи, слабости, тошноты, рвоты, жидкого стула, повреждения легочной ткани, затруднения дыхания.
Большинство побочных реакций проходит после завершения курса облучения.
Следует знать, что лучевая терапия может усугубить побочные действия химиотерапии.

Химиотерапия

При лечении больных злокачественной мезотелиомой химиопрепараты могут вводиться не только внутривенно, но и внутриплеврально и внутриперитонеально (в брюшную полость).
В зависимости от стадии опухоли химиотерапия может быть как основным, так и вспомогательным методом лечения. Причем химиотерапия используется лишь как паллиативное средство, дающее лишь временный эффект.

Из противоопухолевых препаратов применяют: доксорубицин, цисплатин, метотрексат, винорелбин и др. в различных сочетаниях.

К побочным реакциям химиотерапии относят: тошноту, рвоту, потерю аппетита, облысение, появление язв во рту, повышенную восприимчивость к инфекциям, кровоточивость.
Большинство побочных реакций проходит после завершения лечения.
 

Хирургическое лечение в объеме плеврэктомии или плевропневмонэктомии проводится редко, при локализованных формах, лишь у 7-10% больных. После плевропневмонэктомий операционная смертность достигает 14-15%, значительно превышая (минимальную) летальность плеврэктомий. Показатели продолжительности жизни после этих операций практически не отличаются: медиана выживаемости соответствует 9-21 мес.; 2-летняя выживаемость составляет 11-45% (Giaccone G., 2002; Rahman M. еt al., 2003). Улучшение отдаленных результатов хирургического лечения (прежде всего, плевропневмонэктомий) связывается с проведением адъювантной химиотерапии. 

1. Выполнение экстраплевральной пневмонэктомии (плевропневмонэктомии), проведение через 4-6 недель до 6 курсов химиотерапии с назначением препаратов платины, с последующей лучевой терапией на область удаленного легкого и средостение. Непосредственная летальность, в различных группах сравнения, составила 5-22%, медиана выживаемости – 21 мес., 2-5-летняя выживаемость – 45 и 22% соответственно. Факторами наиболее благоприятного прогноза являются эпителиальный тип опухоли, а также отсутствие метастазов.
2. Лучевая терапия (СОД до 50 Гр.) приводит к уменьшению болей, но не увеличивает продолжительность жизни (повышение дозы, также как сочетание лучевой и химиотерапии не повышает выживаемость).
3. Эффективность современных химиопрепаратов при мезотелиоме плевры редко превышает 20%. Отмечена регрессия опухоли и объективное улучшение при применении цисплатина, циклоплатама, митомицина, ралтитрексида (томудекса), этопозида, карбоплатина, ифосфамида, винорельбина, гемцитабина (гемзара), пеметрекседа (алимты).
4. Комбинированная химиотерапия проводится по схемам: доксорубицин + циклофосфан, доксорубицин + ифосфамид, доксорубицин + цисплатин +- митомицин С, кампто + цисплатин + митомицин С, гемцитабин + цисплатин (карбоплатин), гемцитабин + алимта, алимта + цисплатин (карбоплатин). Последние 3 схемы считаются стандартом лечения мезотелиомы плевры.

При наличии выпота в плевральной полости возможно внутриплевральное введение цитостатиков либо препаратов биотерапии с целью прекращения или замедления накопления экссудата. Для этого применяются цисплатин, блеомицин, также – интерферон и интерлейкин-2. Возможности проведения фотодинамической терапии исследуются. 

Кроме того, проходят клинические испытания таргетные препараты: авастин, иресса, гливек, талидомид и др., которые могут увеличивать выживаемость. Среди таргетных препаратов следует обратить внимание на ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста. Отмечено, что при мезотелиоме плевры высокий уровень экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста коррелирует с повышенной плотностью капилляров и низкой выживаемостью. В этой связи, при мезотелиоме изучаются семаксаниб, бевацизумаб (авастин) и талидомид. 

* Литература:

1. Rice T. W., Adelstein D.J., Kirby T.J, et al. Aggressive multimodality therapy for malignant mesothelioma. Ann Thorac Surg, 1994; 58:24—9.

2. Sugarbaker D.J., Garcia J. P., Richards W.G. et al. Extrapleural pneumonectomy in the multimodality therapy of malignant pleural mesothelioma. Results in 120 consecutive patients. Ann Surg, 1996; 224:288-96.

3. Sugarbaker D.J., Garcia J.P. Multimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Chest, 1997; 112:272-5

** Пояснение к рисунку:

Злокачественная мезотелиома перикарда.

a — нерезко атипичный мезотелий образует тяжи и щелевидные структуры. Фиброзная основа из вытянутых фуксинположительных клеток. Окраска пикрофуксином. х150;

б — участок повышенного количества щелевидных и тубулярных образований. Окраска гематоксилином и эозином. х150;

в — солидные скопления мезотелия. Окраска гематоксилином и эозином. х 150;

г — преобладание солидных и тубулярных разрастании. Окраска гематоксилином и эозином. х300;

д — солидные массы атипичного полиморфного мезотелия. Окраска гематоксилином и эозином. х300. 

Ключевые слова:

Мезотелиома плевры

mesothelioma

химиотерапия

хирургическое лечение

комбинированное лечение

лучевая терапия

лечение