Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе

Среди множества факторов, ассоциирующихся с ИБС, наиболее строго с риском коронарных событий связаны следующие: нарушение липидного обмена, артериальная гипертония, курение и сахарный диабет. Многочисленные экспериментальные, клинические и эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют о ключевой роли дислипидемии в патогенезе атеросклероза и его клинических проявлений. В популяциях с относительно низким уровнем общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), таких как Китай и Япония, распространенность ИБС остается низкой, несмотря на высокое распространение курения и артериальной гипертонии. В Фремингемском исследовании длительное наблюдение за лицами без ИБС и новообразований показало, что уровень общего ХС прямо связан с общей и сердечно-сосудистой смертностью у мужчин и женщин моложе 50 лет [1].

Стратегия первичной и вторичной профилактики ИБС основывается на результатах крупных клинических исследований, которые показали, что снижение общего ХС и ХС ЛПНП приводит к достоверному снижению риска возникновения ИБС и общей смертности [2]. Знание метаболизма липидов и липопротеинов в норме позволяет лучше представлять механизмы тех нарушений, которые лежат в основе наиболее часто встречающихся дислипидемий, и более целенаправленно проводить коррекцию этих нарушений.
Что такое липиды и липопротеины?
К липидам (жироподобным веществам) крови относятся ХС, триглицериды и фосфолипиды. Около 700–1000 мг ХС синтезируется в организме и примерно 300–500 мг поступает с пищей [3]. Синтез ХС осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах он образуется в печени – 80%, в стенке тонкой кишки – 10% и коже – 5%. ХС – обязательная составная часть мембран клеток человека, используется для образования кортикоидных и половых гормонов, желчных кислот и витамина D.
В крови липиды циркулируют в составе липопротеинов – липидно-белковых комплексов. Все липопротеины имеют одинаковую структуру: состоят из гидрофобного ядра, в котором находятся эфиры ХС и триглицериды, и гидрофильной поверхностной части, представленной фосфолипидами, свободным ХС и специфическими белками – апопротеинами (табл. 1). Липопротеины различаются по содержанию липидов, плотностью при ультрацентрифугировании, подвижностью при электрофорезе и апопротеинами. Липопротеины делятся на классы в зависимости от плотности. Основные липопротеины плазмы: хиломикроны, липопротеины очень низкой, промежуточной, низкой и высокой плотности.

Метаболизм липопротеинов

Хиломикроны – самые крупные липопротеиновые частицы. Хиломикроны богаты триглицеридами, содержат апопротеин В-48 в качестве главного структурного белка и транспортируют экзогенные (пищевые) жиры и ХС из кишечника в печень и периферические ткани. Они образуются в эндоплазматическом ретикулуме кишечника, секретируются в лимфу и затем через грудной проток попадают в кровь. Период полужизни хиломикронов составляет 5–20 мин. Плазма крови здоровых людей, при взятии крови натощак, практически не содержит хиломикронов.
После секреции хиломикроны получают апопротеины Е, С-I, C-II и C-III от липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В кровотоке под действием фермента липопротеинлипазы, связанной с протеогликанами эндотелиальных клеток и активируемой с помощью апопротеина C-II, происходит гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов. При этом хиломикроны подвергаются ремоделированию с образованием остатков (ремнант), которые имеют плотность липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), и затем – липопротеинов промежуточной плотности [4]. Ремнанты хиломикронов, содержащие апопротеин В-48 и обогащенные апопротеином Е, захватываются гепатоцитами с помощью рецепторов, имеющих высокое сродство с апопротеином Е.
Параллельно печень секретирует богатые триглицеридами ЛПОНП, содержащие на поверхности молекулу апопротеина В-100 [5]. В пробах крови, взятых натощак, на долю ЛПОНП приходится около 10–15% общего ХС и практические все триглицериды крови. Апопротеин В-100, синтезируемый в печени, является составной частью не только ЛПОНП, но и липопротеинов промежуточной плотности и ЛПНП, поэтому их относят к содержащим апопротеин В липопротеинам крови.
ЛПОНП являются транспортной формой эндогенных триглицеридов, на долю которых приходится около 50–70% массы частицы [3]. Если апопротеин В-100 – интегральная часть ЛПОНП, то апопротеины Е, С-I, C-II и C-III поступают к частицам ЛПОНП уже в кровотоке от ЛПВП. Печень может секретировать как крупные, так и мелкие ЛП, богатые триглицеридами, с плотностью от липопротеинов промежуточной плотности до ЛПОНП [4].
Примерно половина секретированных ЛПОНП обратно захватывается печенью [6]. Другая половина ЛПОНП после гидролиза триглицеридов в составе этих частиц под действием фермента липопротеинлипазы преобразуется в липопротеины промежуточной плотности. Липопротеины промежуточной плотности, содержащие апопротеин Е, так же как и частицы ЛПОНП, имеют два пути метаболизма [6]. Одна их часть удаляется из кровотока печенью с помощью рецепторов к ЛПНП. Другая же часть липопротеинов промежуточной плотности подвергается воздействию печеночной липазы, что ведет к гидролизу оставшихся триглицеридов с образованием ЛПНП. В процессе образования ЛПНП большая часть апопротеинов Е, С-I, C-II и C-III покидает ремнанты ЛПОНП и вновь ассоциируются с ЛПВП.
Конечный продукт этого метаболического каскада – ЛПНП, основной переносчик эндогенного ХС в крови (транспортирует около 70% общего ХС плазмы). Его липидное ядро почти полностью состоит из эфиров ХС. Одна молекула апопротеина В-100 на поверхности ЛПНП обеспечивает распознавание, связывание и удаление около 75% частиц ЛПНП из циркуляции с помощью апо В/Е-рецепторов печени и периферических клеток. Около 3/4 ЛПНП удаляется печенью, а остальная часть – внепеченочными тканями [6].
Период полужизни ЛПНП в крови – 2,5 дня. ЛПНП имеют два потенциальных метаболических исхода. Первый путь метаболизма – связывание с апо В/Е-рецепторами печени, клеток надпочечников и периферических клеток, включая гладкомышечные клетки и фибробласты. В норме рецептор-опосредованным путем удаляется около 75% ЛПНП из циркуляции. После проникновения в клетку частицы ЛПНП подвергаются деградации с высвобождением свободного ХС, который выполняет регуляторную роль в метаболизме ХС – при избытке внутриклеточного ХС, через взаимодействие с геном рецептора ЛПНП, подавляет синтез рецепторов к ЛПНП [5]. И наоборот, при низком уровне внутриклеточного ХС синтез рецепторов к ЛПНП возрастает.
Альтернативный путь катаболизма частиц ЛПНП – окисление. Перекисно-модифицированные ЛПНП, образовавшиеся в результате воздействия эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток или моноцитов/макрофагов слабо распознаются апо В/Е-рецепторами, но быстро распознаются и захватываются так называемыми скэвенджер (в переводе с англ. scavenger – мусорщик) -рецепторами макрофагов [3]. Этот путь катаболизма ЛПНП в отличие от рецептор-зависимого пути, не подавляется при увеличении количества внутриклеточного ХС. Продолжение этого процесса приводит к превращению макрофагов в переполненные эфирами ХС пенистые клетки – компоненты жировых пятен. Последние являются предшественниками атеросклеротической бляшки.
Замедление удаления ЛПНП из кровотока, отмечаемое у больных с семейной гиперхолестеринемией и сопровождаемое резким увеличением концентрации общего ХС и ХС ЛПНП, вызвано дефицитом специфичных рецепторов, которые распознают апопротеин В в составе ЛПНП. За это открытие ученые J.L. Goldstein и M.S. Brown в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины.

ЛПНП

ЛПНП – наиболее атерогенные липопротеины крови. Строгая, независимая прямая связь между уровнем ХС ЛПНП и риском ИБС четко установлена как у мужчин, так и у женщин, у лиц без признаков ИБС и больных ИБС. По расчетам, увеличение концентрации ХС ЛПНП на 1% может привести к увеличению риска ИБС на 2–3 %.
Наиболее яркий пример связи уровня ХС ЛПНП с атеросклерозом и ИБС – семейная гиперхолестеринемия. Содержание ХС ЛПНП при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии повышено до 7–10 ммоль/л (270– 390 мг/дл), а при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии уровень ХС ЛПНП может достигать крайне высоких значений – 12–31 ммоль/л (465–1200 мг/дл). В случае семейной гиперхолестеринемии, особенно гомозиготного характера, преждевременная ИБС возникает даже при отсутствии других факторов риска.
Клинические исследования со статинами (общее число включенных – более 30 000 человек, убедительно продемонстрировали, что снижение ХС ЛПНП ассоциируется с достоверным снижением таких осложнений, как кардиальные события (новый инфаркт миокарда и/или смерть от ИБС) и общая смертность. Согласно современным рекомендациям снижение концентрации ХС ЛПНП – стратегическая цель профилактики ИБС и основная задача диетического и медикаментозного вмешательства при дислипидемии.
Прямое определение концентрации ЛПНП в крови – дорогостоящая и трудоемкая задача. В большинстве случаев определяют содержание общего ХС, триглицеридов и части ХС, транспортируемой ЛПВП, а концентрацию ХС ЛПНП рассчитывают по формуле Friedwald [7]:
ХС ЛПНП, ммоль/л=Общий ХС – ХС ЛПВП – (0,45 х триглицериды)
ХС ЛПНП, мг/дл=Общий ХС – ХС ЛПВП – (0,2 х триглицериды)
Расчет ХС ЛПНП по формуле Friedwald правомерен в случае, когда концентрация триглицеридов менее 5 ммоль/л (450 мг/дл) [2].
Помимо уровня ХС ЛПНП, на риск возникновения ИБС влияет и размер частиц ЛПНП. Триглицериды из ЛПОНП и хиломикронов могут быть перенесены к ЛПНП под действием белка, переносящего эфиры ХС (липид-переносящий белок). Гидролиз триглицеридов в составе этих частиц под воздействием печеночной липазы приводит к образованию ЛПНП частиц, которые отличаются более высоким содержанием апопротеина В и более низким, чем обычно, содержанием ХС, меньшими размерами и большей плотностью, чем нормальные ЛПНП [4].
По данным проспективных исследований, у людей, у которых в крови преобладают мелкие, плотные частицы ЛПНП (фенотип В), риск ИБС более чем в 3 раза выше, независимо от уровня ХС ЛПНП [8]. Этот тип липидных нарушений часто сочетается с гипертриглицеридемией, сниженным уровнем ХС ЛПВП, повышением артериального давления, абдоминальным ожирением, нарушением чувствительности периферических тканей к инсулину (резистентность к инсулину), нарушенной функцией эндотелия и повышенной склонностью к тромбозу [9,10].
Механизм высокой атерогенности мелких плотных частиц ЛПНП остается до конца не выясненным. По сравнению с крупными и плавучими частицами ЛПНП фенотипа А в мелких плотных частицах ЛПНП содержание сиаловой кислоты снижено, что может увеличить их способность связываться с протеогликанами на поверхности артериальной стенки. Атерогенность частиц ЛПНП фенотипа В связывают с низкой связывающей способностью к B/E-рецепторам, длительным периодом их полужизни в плазме, повышением синтеза тромбоксана. В экспериментах in vitro показано, что мелкие плотные ЛПНП больше подвержены перекисному окислению [11]. Однако установлено, что от 33 до 50% вариабельности размеров и плотности частиц ЛПНП определяется генетическими факторами, что указывает на важность модифицируемых факторов для коррекции этих нарушений [12].

Триглицериды

Все липопротеины содержат триглицериды, но в разных количествах. Наиболее богатые триглицеридами хиломикроны, синтезируемые слизистой тонкого кишечника, и ЛПОНП, синтезируемые в печени. ЛПОНП в норме переносят основную часть триглицеридов и очень быстро метаболизируются (период полужизни менее 1 ч) в отличие от ЛПВП, период полужизни которых составляет несколько дней. ЛПОНП и ЛПВП метаболически тесно связаны, и концентрация ХС ЛПВП снижена, когда содержание ЛПОНП повышено. Некоторые исследователи полагают, что ЛПВП-индикатор, отражение того, что происходит с ЛПОНП [2]. Концентрация триглицеридов значительно варьирует в зависимости от приема пищи и алкоголя.
Единое мнение об истинном значении триглицеридов в отношении увеличения риска ИБС пока отсутствует. При одномерном анализе большинства проспективных исследований уровень триглицеридов до 5 ммоль/л (450 мг/дл) предсказывает риск ИБС, особенно у женщин. Так, в Фрамингемском исследовании риск ИБС был тем выше, чем выше была концентрация триглицеридов [13]. Но когда вводится поправка на другие факторы риска, особенно ЛПВП, независимый эффект триглицеридов исчезает или значительно ослабевает. Однако в последнее время стали появляться факты, свидетельствующие о независимой связи концентрации триглицеридов с риском ИБС. Недавно опубликованы данные исследования Copenhagen Male Study, охватывающего 2906 мужчин в возрасте 52–74 года без ИБС [14]. За 8 лет наблюдения первый инфаркт миокарда возник у 229 из них и риск возникновения ИБС возрастал по мере увеличения исходной концентрации триглицеридов. Метаанализ клинических исследований с общим числом обследованных 46 413 мужчин и 10 864 женщин, проведенный Hokanson и Austin, показал, что триглицериды являются независимым фактором риска ИБС даже после поправки на ХС ЛПВП [15].
Одна из главных причин, затрудняющих оценку высокого уровня триглицеридов как независимого фактора ИБС – это гетерогенность липопротеинов, богатых триглицеридами, содержащих апопротеин В. По мнению Brewer (1999), также как существует “хороший и плохой” ХС (ХС ЛПВП и ХС ЛПНП), есть два вида гипертриглицеридемии [4]. Некоторые случаи гипертриглицеридемии ассоциируются с высоким риском ИБС, а другие – нет. Например, выраженная гипертриглицеридемия может быть за счет хиломикронов и крупных частиц ЛПОНП, однако они слишком крупные и не могут проникнуть в стенку сосуда. Синдром семейной хиломикронемии, в основе которого лежит дефицит либо липопротеинлипазы – фермента, ответственного за гидролиз триглицеридов, либо апопротеина С-II (кофактора фермента липопротеинлипазы), ассоциируется с низким риском ИБС, но повышенной вероятностью развития острого панкреатита. Также с низким риском ИБС ассоциируется гипертриглицеридемия, вызванная злоупотреблением алкоголя, приемом эстрогенов и некоторыми семейными формами гипертриглицеридемии. В отличие от крупных частиц ЛПОНП мелкие формы ЛПОНП, так же как и липопротеины промежуточной плотности, – атерогенны, и лица с гипертриглицеридемией за счет высокой концентрации мелких ЛПОНП и липопротеинов промежуточной плотности имеют высокий риск ИБС.
При уровне триглицеридов более 180 мг/дл у пациента следует исключить наличие метаболического синдрома, который ассоциируется с высоким риском развития ИБС. Этот синдром характеризуется инсулиновой резистентностью (нарушением чувствительности периферических тканей, в первую очередь скелетной мускулатуры, к действию инсулина), артериальной гипертонией и гиперкоагуляцией, вызванной повышенным уровнем активности ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа, VII фактора и увеличением содержания фибриногена. У пациентов с этим синдромом повышено содержание мочевой кислоты и количество мелких плотных частиц ЛПНП фенотипа В. Еще одним важным составляющим этого синдрома является абдоминальный тип распределения подкожной жировой клетчатки (“абдоминальное ожирение”), о наличии которого указывает величина обхвата талии, превышающая 102 см у мужчин и 88 см у женщин [16].
Недавно были опубликованы результаты исследования, в котором изучали уровень инсулина, размер частиц ЛПНП, а также тип регионального распределения подкожной жировой клетчатки с помощью антропометрии и компьютерной томографии у 165 практически здоровых мужчин. Оказалось, что более 80% мужчин с обхватом талии более 90 см и уровнем триглицеридов более 2 ммоль/л – 180 мг/дл имеют метаболическую триаду: гиперинсулинемию, увеличение концентрации апопротеина В и преобладание мелких плотных частиц ЛПНП [17]. Авторы полагают, что сочетание гипертриглицеридемии (триглицериды более 2 ммоль/л – 180 мг/дл) и абдоминального типа распределения подкожной жировой клетчатки (обхват талии более 90 см) – так называемая гипертриглицеридемическая талия является маркером метаболического синдрома со всеми характерными для этого состояния проявлениями.

ЛПВП

Тесная обратная связь между уровнем ХС ЛПВП и риском ИБС обнаружена у мужчин и женщин, у лиц без клинических проявлений атеросклероза и больных ИБС.
ЛПВП препятствуют развитию ИБС, способствуя обратному переносу избытка ХС из периферических клеток в печень для дальнейшей экскреции. В экспериментах с животными было показано, что рост концентрации ЛПВП с помощью увеличения синтеза апопротеина А-1 предотвращает развитие индуцированного диетой атеросклероза. По популяционным данным, увеличение концентрации ХС ЛПВП на 1 мг/дл ассоциируется со снижением относительного риска ИБС на 2–3% [18]. В то же время при редкой наследственной патологии – болезни Танжера – крайне низкий уровень ХС ЛПВП не сопровождается увеличенной вероятностью ИБС, а очень высокий уровень ХС ЛПВП при дефиците белка, переносящего эфиры ХС, ассоциируется с высоким риском возникновения ИБС.
Механизм обратной взаимосвязи между ХС ЛПВП и ИБС не вполне ясен. ХС ЛПВП обычно снижен, когда уровень триглицеридов высок, и допускается вероятность того, что концентрация ХС ЛПВП – это лишь реципроктное отражение уровня атерогенных ЛП, таких как ЛПОНП. Не исключается, однако, возможность и прямого защитного действия ЛПВП на артериальную стенку с помощью транспорта ХС из артериальной стенки в печень или ингибирования окисления ЛПНП. Еще одна гипотеза заключается в том, что низкий ХС ЛПВП лишь идентифицирует лиц с атерогенным образом жизни, поскольку ХС ЛПВП снижен при курении, ожирении и низкой физической активности.
Отрицательный совокупный эффект различных липидов и липопротеинов плазмы очень важен, так как сочетание гипертриглицеридемии с низким ХС ЛПВП и отношением общий ХС/ХС ЛПВП>5 связан особенно с высоким риском ИБС. Так, например, группа мужчин и женщин – участников Фрамингемского исследования с уровнем триглицеридов >150 мг/дл и уровнем ХС ЛПВП<50 мг/дл имела самую высокую частоту возникновения ИБС и ее нельзя было идентифицировать по уровню ХС ЛПНП, который в этой группе был в пределах 120–125 мг/дл [19].

Первичные и вторичные дислипидемии

При дислипидемии концентрация липидов и липопротеинов крови выходит за пределы нормы вследствие наследственных или приобретенных состояний, при которых нарушается их образование, разрушение или удаление из циркуляции. Дислипидемии классифицируются в зависимости от того, уровень каких именно липидов и липопротеинов выходит за пределы нормы.
Одна из первых классификаций гиперлипидемий принадлежит Фредриксону (1967) [20], который, скомбинировав результаты нескольких методов разделения липопротеинов: электрофореза на бумаге, преципитации с гепаринсульфатом и препаративного ультрацентрифугирования, предложил выделять 5 фенотипов гиперлипидемий (табл. 2). К ее недостаткам следует отнести то, что она не разделяет первичные и вторичные дислипидемии, не учитывает уровень ХС ЛПВП и генетические дефекты, лежащие в основе многих нарушений липидного обмена.

Первичные дислипидемии, характеризующиеся гиперхолестеринемией

Многие фенотипы гиперлипидемий генетически детерминированы. Вклад наследственных факторов в вариабельность ЛПНП составляет около 50%. Причиной высокого уровня общего ХС часто является семейная гиперхолестеринемия – моногенное нарушение, вызванное мутацией гена ЛПНП-рецепторов. Частота гетерозиготных форм этого нарушения в большинстве популяций составляет 1 на 500. Обычно от каждого родителя наследуется один ген рецептора ЛПНП. При гетерозиготной форме семейной гиперхолестеринемии у больного имеется только один нормальный ген рецептора ЛПНП, уровень ХС ЛПНП превышает 200 мг/дл, общего ХС плазмы – 300 мг/дл, встречаются ксантомы сухожилий, липоидная дуга роговицы и преждевременно развивается ИБС. На долю гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии приходится до 2–5% всех случаев ИБС у лиц в возрасте до 60 лет.
Редко, в одном случае на миллион встречаются лица, наследующие оба ненормальных гена рецептора ЛПНП, и они, следовательно, являются гомозиготными по признаку семейной гиперхолестеринемии. Уровень ХС у таких больных колеблется в пределах 15,5– 25,9 ммоль/л (600–1000 мг/дл), у них наблюдаются плоские и эруптивные ксантомы сухожилий. Тяжелая и подчас летальная форма коронарной недостаточности развивается уже к 13-19 годам.
Еще одним примером моногенных дислипидемий является семейный дефект апопротеина В (familial defective apo B), вызванный мутацией гена апопротеина В, встречается с частотой 1:500 и тоже сопровождается увеличением концентрации ХС и ХС ЛПНП и высоким риском развития ИБС. Высокие уровни ХС и ХС ЛПНП у пациента с семейным анамнезом преждевременной ИБС должны насторожить относительно наличия семейной гиперхолестеринемии, они являются показанием для исследования концентрации липидов и липопротеинов у близких родственников (родители, дети, братья и сестры).
Наиболее частой причиной изолированной гиперхолестеринемии (IIa тип гиперлипидемии) является полигенная гиперхолестеринемия. Концентрация общего ХС и ХС ЛПНП при полигенной семейной гиперхолестеринемии меньше, чем при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: у больного отсутствуют ксантомы сухожилий, но преждевременное возникновение ИБС -характерное явление.
Семейная комбинированная гиперлипидемия может проявится в виде IIб или IV типа гиперлипидемии. Ключевым нарушением является увеличение синтеза апопротеина В-100 печенью, что в свою очередь сопровождается увеличением количества богатых триглицеридами липопротеинов в плазме. При IIб типе содержание общего ХС достигает 250–350 мг/дл, при IV типе – отмечается умеренная гипертриглицеридемия, но может быть и существенный рост концентрации триглицеридов. Встречается в популяции с частотой 1 на 100. У больных отсутствуют ксантомы сухожилий, а ИБС возникает в зрелом возрасте.

Первичные дислипидемии с гипертриглицеридемией

Семейная хиломикронемия – редкая наследственная патология, которая характеризуется присутствием хиломикронов в плазме крови, взятой натощак (V тип гиперлипидемии). Содержание триглицеридов в крови резко увеличено, концентрация ХС нормальная или слегка повышена. В основе лежит обусловленное генетическими нарушениями снижение активности фермента липопротеинлипазы или его кофактора апопротеина С-II. Больных беспокоят боли в животе, присутствуют эруптивные ксантомы, развивается сопутствующий панкреатит, но риск ИБС не увеличивается.
Дисбеталипопротеинемия, или III тип гиперлипидемии, характеризуется увеличением количества липопротеинов промежуточной плотности, что проявляется гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и высокой вероятностью раннего развития ИБС. Встречается с частотой 1 на 5000. В основе дисбеталипопротеинемии лежит полиморфизм гена апопротеина Е. Нормальный фенотип апопротеина Е обозначается как Е-3, а III тип гиперлипидемии вызван наличием изоформы апопротеина Е-2, который эффективно не связывается с апо В/Е-рецепторами клеток и рецепторами к ремнантам, что ведет к нарушению удаления липопротеинов промежуточной плотности и их накапливанию. Липопротеины промежуточной плотности при дисбеталипопротеинемии обладают бета-подвижностью при электрофорезе, обогащены эфирами ХС, захватываются макрофагами, и поскольку этот путь катаболизма не регулируется по механизму обратной связи уровнем внутриклеточного ХС, приводит к превращению макрофагов в пенистые клетки.
Дисбеталипопротеинемия наиболее часто проявляется у гомозигот по апопротеину Е-2. Диагностируется дисбеталипопротеинемия с помощью выявления изоформы апопротеина Е, но величина отношения ХС ЛПОНП/триглицериды плазмы более 0,3 подтверждает диагноз дисбеталипопротеинемии.
Еще одним типом семейной гипертриглицеридемии является семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип гиперлипидемии), для которой характерно увеличение содержания в плазме ЛПОНП. Уровень триглицеридов находится в пределах 200-500 мг/дл, концентрация ХС ЛПВП снижена, общего ХС – в норме или умеренно повышена, встречается с частотой 1 на 300 и в ряде случаев приводит к раннему возникновению ИБС.

Вторичные дислипидемии

Наиболее частыми причинами вторичных дислипидемий являются диабет, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность и гипотиреоидные состояния.
Показано, что около 20% больных ИБС страдают сахарным диабетом, но частота ИБС среди диабетиков существенно выше. Атеросклероз – основное осложнение диабета, а ИБС – главная причина заболеваемости и смертности больных с диабетом. Нарушение липидного обмена у больных диабетом, особенно диабетом II типа, характеризуется особым липидным профилем, обозначаемым как “липидная триада” или “диабетическая дислипидемия”:
• гипертриглицеридемией;
• низким уровнем ХС ЛПВП;
• увеличением количества мелких частиц ЛПНП фенотипа В. Именно преобладание в крови мелких, плотных частиц ЛПНП, которые больше, чем более крупные частицы ЛПНП, подвержены окислению и гликолизированию и способствуют развитию дисфункции эндотелия, считается одной из причин повышенного риска ИБС у больных диабетом.
При любом уровне отдельных факторов риска и при любых сочетаниях факторов риска общий риск ИБС у больных с диабетом существенно выше, чем у таких же лиц без диабета. Показано, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом типа II в 3 раза выше, чем в общей популяции. У этой категории больных также хуже исходы хирургических процедур по восстановлению коронарного кровотока. Американская ассоциация диабета больных с диабетом, но без клинических проявлений коронарного атеросклероза по степени риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений приравнивает к больным с установленной ИБС, а в качестве целевого предлагает уровень ХС ЛПНП< 2,6 ммоль/л (100 мг/дл).
Основным проявлением дислипидемии при нефротическом синдроме является гиперхолестеринемия, в то время как хроническая почечная недостаточность характеризуется гипертриглицеридемией. Гипотиреоз чаще сопровождается гиперхолестеринемией, но гипертриглицеридемия также нередкое явление. Для исключения вторичных дислипидемий требуется как клиническая оценка больного, так и исследования ряда показателей, в том числе: тиреоидных гормонов, трансаминаз, гамма-глутарил трансферазы, альбумина, креатинина, гликолизированного гемоглобина, исследование количества эритроцитов, наличия сахара и белка в моче.

Литература
1. Anderson KM, Castelly WP and Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham study. JAMA 1987; 257: 2176.
2. Prevention of Coronary Heart Disease in Clinical Practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of the European and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J 1998; 19: 1434–503.
3. Климов НА, Никульчева НГ. Липиды, липопротеиды и атеросклероз.1995, СПб, “Питер”, 89–199.
4. Brewer HB. Hypertriglyceridemia: changes in the plasma lipoproteins, associated with an increased risk of cardiovascular disease. Am J Cardiol 1999; 83: 3–12.
5. Beisiegel U. Lipoprotein metabolism. Eur Hert J 1998; 19 (Suppl A): A20–A23.
6. Grundy SM and Vega G. Causes of high blood cholesterol. Circulation 1990; 81: 412–27.
7. Friedwald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without usef the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972; 18: 499–502.
8. Austin MA, Breslow JL, Hennekens CH et al. Low-density lipoprotein subclass pattern and risk of miocardial infarction. JAMA 1988; 260: 1917.
9. Reaven GM. Chen Y-DL. Jeppesen J et el Insulin resistance and hypertriglyceridemia in an individuals with smal, dense low density lipoprotin particles.J Clin Invest 1993; 92: 141.
10. Chapman MJ, Guerin M and Bruckert E. Atherogenic, dense low-density lipoproteins: pathophisiology and new therapeutic approaches. Eur Heart J 1989; 19 (Suppl A): A24–A30.
11. Dejager S, Bruckert E and Chapman MJ. Dense low density lipoprotein subspecies with diminished oxidative resistance predominate in combined hyperlipidemia. J Lipid Res 1993; 349: 295.
12. Austin M.A.: Genetic epidemiology of low-density lipoprotein subclass phenotypes. Ann. Med., 1992; 24: 477.
13. Castelli WP, Abbott RD, McNamara PM. Summary estimates of cholesterol used to predict coronary heart disease. Circulation 1983; 67: 730–4.
14. Jeppesen J, Hein HO, Suadicany P, Geintellberg F. Triglycerides concentration and ischaemic heart disease: an eight-year follow-up in the Copenhagen Male Study. Circulation 1998; 97: 1029–36.
15. Austin MA, Hokanson JE, Edvards KL. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 1998; 81: 7B–12B.
16. Grundy S Hypertriglyceridemia, insulin resistance and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1999; 83 (9B): 25F–29F.
17. Lemieux I, Pascot A, Couillard C et al. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hypertriglyceridemia, hyper apo B, small, dense LDL)? 72nd Scientific sessions of American Heart Association. 1999; 4223.
18. Gordon DJ High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation 1989; 79: 8–15.
19. Castelly W. Cholesterol and lipids in the risk of coronary artery disease: the Framingham Heart Study. Can J Cardol 1988; 4 (Suppl A): 5A–10A.
20. The ILIB Lipid Handbook for clinician Practice: Blood Lipids and Coronary Heart Disease. Houston, International Lipid Information Bureau, 1995; 29.