Антифосфолипидный синдром - уникальная модель аутоиммунной тромботической васкулопатии

История открытия и изучения различных типов антифосфолипидных (аФЛ)-антител. включающих в себя "реагины" ложноположительной реакции на сифилис, антитела, ответственные за феномен волчаночного антикоагулянта (ВА), антитела к кардиолипину (аКЛ) и другим отрицательно заряженным фосфолипидам, началась задолго до выделения симптомокомплекса. Но оживление интереса к аФЛ-антителам как к клинической проблеме фактически относится к 60-м годам, хотя описание случая тромбоза на фоне гипокоагуляции и тромбоцитопенической пурпуры приводится еще в публикации 1946 г. (P.M.Aggeler и соавт., 1946), Работы E.J.Bowie и соавт. (1963) и D.AIarcon-Segovia и соавт. (1965) легли в основу дальнейших исследований, выполненных не только ревматологами и гематологами, но и другими специалистами и способствовавших официальному признанию существования этого своеобразного симптомокомплекса.

В 1975 г. G.R.V.Hughes, работая на острове Ямайка, отметил, что у больных с так называемой карибско-ямайкской нейропатией острая менингомиелопатия часто сопровождалась ложноположительными реакциями на сифилис (ЛПРВ). Это позволило W.A.Wilspon и G.R.V.Hughes предположить иммунологическую основу заболевания. К 1977 г. относится первое клиническое описание (E.A.Johasson и соавт.) синдрома, который не был назван антифосфо­липидным, но был описан как "периферический сосудистый синдром, перекрещивающийся с системной красной волчанкой" и проявляющийся рецидивирующими венозными тромбозами, геморрагической капилляропатией с циркулирующим антикоагулянтом и ЛПРВ. И только в 1985 г. C.R.V.Hughes и E.N.Harris выделили антикардиолипиновый синдром, или синдром аФЛ-антител как отдельную нозологическую единицу Позже эти же авторы дали симптомокомплексу широкое название "антифосфолипидный синдром" - АФС.
В 1994 г. на VI Международном симпозиуме по аФЛ-антителам было предложено называть АФС синдромом Hughes.
В России АФС изучается с 1985 г. (З.Алекберова, Е.Насонов), когда началось систематическое исследование больных системной красной волчанкой (СКВ) с целью выявления ВА и аКА.

Серологические маркеры АФС

В зависимости от методов определения аФЛ-антитела подразделены на 3 группы: 1) выявляемые в ЛПРВ; 2) определяемые с помощью радиоиммунного или иммуноферментного метода с использованием иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина, реже - других фосфолипидов; 3) выявляемые с помощью фосфолипидзависимых функциональных тестов свертывания крови - ВА.
Различают два типа АПРВ: "острую" - временно положительную реакцию, которая появляется в ходе инфекционного процесса (не сифилитического) или после него и исчезает спустя дни, недели или месяцы (обычно проходит меньше 6 мес) после болезни;"хроническую" - она может быть положительной на протяжении более 6 мес, может сохраняться годы или всю жизнь.
Последний вариант встречается при неопластических и аутоиммунных процессах, особенно часто - у больных СКВ и другими аутоиммунными ревматическими заболеваниями.
Способность ВА удлинять фосфолипидзависимые реакции свертывания in vitro основана на воздействии Са2а-зависимого связывания протромбина и факторов Ха, Va с фосфолипидами в процессе сборки протромбиназы. С 1988 г. комитетом по стандартизации аФА-антител, в том числе и ВА, были предложены наборы фосфолипидзависимых коагуляционных тестов для выявления ВА в крови.
В 1986 г рабочий комитет по стандартизации аКА ввел международные единицы их измерения. В 1990 г были представлены данные о том. что аКЛ связываются с кардиолипином в присутствии "аКЛ кофактора", который был идентифицирован как в2-гликопро-теин I (в2-ГП1).
Значение аФА-антител зависит в первую очередь от того, ассоциируется ли их гиперпродукция с развитием клинических проявлений, характерных для АФС, или нет.

Клинические проявления АФС

Основной признак АФС - тромбоз, который следует отличать от других гиперкоагуляционных состояний. Выделяют:
подострые состояния: рецидивирующие сосудистые головные боли по типу мигрени; кратковременную потерю зрения; случайные эпизоды, дизартрии с хореей в анамнезе или привычным невынашиванием беременности; рецидивирующий тромбофлебит;
острые состояния: преходящие нарушения мозгового кровообращения или тромбозы других локализаций, эпилептические приступы на фоне клапанных пороков сердца и тромбоцитопении.
При АФС возможно поражение сосудов различного калибра - дуги аорты, сонных артерий, сосудов легких и мелких кожных сосудов. Проявления АФС. как видно из таблицы, разнообразны и зависят от системы органов, вовлекаемых в процесс.

Формы и варианты АФС

АФС, впервые описанный как субтип СКВ, в последующем был выявлен при других аутоиммунных заболеваниях, неопластических процессах и лекарственно-индуцированных состояниях. Оказалось, что у некоторых больных с АФС не выявляются 4 диагностических признака СКВ (согласно критериям Американской коллегии ревматологов, 1982). АФС в этом случае рассматривается как вторичный синдром. Отсутствие признаков любого другого заболевания у больных с АФС позволяет верифицировать его как первичный АФС. Клинические варианты основных форм АФС:
первичный АФС;
вторичный АФС, ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями (ревматическими, другими -тиреоидит и т.д.); злокачественными новообразованиями; лекарствами; инфекциями; иными причинами;
другие формы АФС: "катастрофический" АФС; микроангиопатические синдромы (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром; HELLP-синдром); синдром гипотромбинемии; диссеминированная внутрисосудистая коагуляция; АФС в сочетании с васкулитом.
Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы; в большинстве случаев они не коррелируют с изменением титров аФЛ-антител и активностью СКВ (при вторичном АФС), У одних больных АФС проявляется преимущественно венозными тромбозами, у других - инсультом, у третьих - акушерской патологией или тромбоцитопенией. Полагают, что примерно половина больных с АФС имеют первичную форму забо­левания.
"Катастрофический" АФС характеризуется множественными органными окклюзиями, возникающими за короткий период (от 3 дней до 2 нед), и часто оканчивается смертью.
Микроангиопатическая форма АФС включает в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитико-уремический синдром и HELLP-синдром.
Общими для всех этих состояний являются поражение сосудов микроциркуляторного русла, приводящее к полиорганной недостаточности: недостаточность микроциркуляции почек, мозга, нарушения в раннем послеродовом периоде и при осложнениях аутоиммунных заболеваний, Выявление в крови больных с этими состояниями аФЛ-антител свидетельствует о иммуноопосредованном механизме тромбозов. HELLP-синдром получил название от первых английских букв в названиях, входящих в него признаков (гемолитическая анемия, повышение энзимов печени, снижение количества тромбоцитов); он наблюдается при беременности или в раннем послеродовом периоде.
Кроме клинических вариантов, рассматривают и серологические варианты АФС:
"Серопозитивный" АФС (наличие аКЛ и/или ВА),
"Серонегативный" АФС, при котором имеются классические клинические проявления патологии, но отсутствуют серологические маркеры - ВА и аКЛ, В сыворотках таких больных обнаруживаются антитела к другим фосфолипидсвязывающим белкам, в первую очередь - к в2 ГП1.

G.R.V. Hughes и соавт, (1987) дают следующие диагностические критерии АФС:

• рецидивирующие тромбозы (артериальные или венозные);
  

• привычное невынашивание беременности (более 2 случаев потери плода);
  

• тромбоцитопения при наличии в циркулирующей крови аФА-антител.
  

В 1989 г. D.AIarcon-Segovia и соавт, обследовав 667 больных СКВ. предложили классификационные критерии АФС для больных СКВ:
Признаки, ассоциированные с аКЛ:

• Венозный тромбоз.
  

• Артериальный тромбоз.
  

• Привычное невынашивание беременности.
  

• Язвы ног.
  

• Сетчатое ливедо,
  

• Гемолитическая анемия.
  

• Тромбоцитопения, Повышенные уровни IgG, lgM-аКЛ.
  

АФС:
определенный:
более клинических признака + аКЛ >5сигма;
вероятный:
а) 1 клинический признак + аКЛ >5сигма;
б) 2 клинических признака+ аКЛ > 2сигма <5сигма;
сомнительный:
а) 2 клинических признака без аКЛ;
б) 1 клинический признак с аКЛ > 2сигма <5сигма;
в) без клинических признаков с аКЛ >5сигма.
Эта классификация заслуживает внимания при длительном наблюдении и выборе терапии.
В октябре 1998 г. в японском городе Саппоро на рабочем совещании по АФС предложены следующие диагностические критерии АФС.
Клинические критерии

• Сосудистый тромбоз. Один или более клинических эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов в любой ткани или органе.
  

Тромбоз должен быть подтвержден воспроизведением изображения, допплеровским исследованием или морфологическими данными.

• Патология беременности:
  

- или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 нед гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы на УЗИ или непосредственным осмотром плода);
- 1 или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед гестации из-за выраженной преэклампсии или эклампсии или выраженной плацентарной недостаточности;
- 3 или более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 нед гестации (исключение -анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения),

• Лабораторные критерии
  

Антикардиолипиновые антитела IgG и/или IgM изотип в крови в средних или высоких титрах, определяемые в 2 или более исследованиях с промежутком не менее 6 нед.
ВА в плазме в 2 или более образцах с промежутком не менее 6 нед (согласно руководству Международного общества тромбозов и гемостаза),
Определенный АФС диагностируется при наличии 1 клинического и 1 серологического критерия.
Как видим, из критериев исключены такие признаки, как тромбоцитопения, гемолитическая анемия, миелопатия, ливедо, клапанные поражения, хорея, мигрень, наличие которых часто ассоциируется с вышеперечисленными критериями. Надо полагать, что это - еще не последняя классификация; чувствительность и специфичность различных диагностических тестов и серологических маркеров АФС продолжают изучаться.
Таким образом, в настоящее время АФС следует рассматривать как уникальную модель аутоиммунной тромботической васкулопатии, изучение которой имеет существенное значение для расшифровки взаимоотношений между такими патологическими процессами, составляющими основу сосудистой патологии при заболеваниях человека, как атеросклероз и патология системы иммунитета, васкулит, нарушения свертывания крови. Проведение проспективных и контролируемых исследований позволит выяснить еще ряд новых особенностей и оптимальные методы терапии этого симптомокомплекса.